de qualquer injeção e variar o local de vacinação. As regiões lateral do pescoço ou do tórax, dorsal, paralombar e,

principalmente, a interescapular devem ser evitadas para a aplicação de qualquer injeção. A exérese de um sarcoma

localizado nessas regiões é difícil, sobretudo quando o tumor alcança proporções maiores, comprometendo estruturas ou

órgãos adjacentes.

8

Recomenda­se que as vacinas contra a panleucopenia felina e o herpes­vírus felino tipo 1 sejam administradas abaixo do

cotovelo direito; já a vacina contra o vírus da leucemia felina abaixo do joelho esquerdo; e a vacina antirrábica abaixo do

joelho direito, todas pela via SC.

8 Dessa forma, caso ocorra o desenvolvimento do sarcoma, é possível a remoção com

amplas margens de segurança e com pouca ou nenhuma manipulação da massa tumoral. Além disso, o VAFSTF (2005),

para prevenir o surgimento de sarcomas nos gatos, sugere vacinar gatos que vivem em uma população de risco, indivíduos

com risco real de exposição e desenvolvimento das enfermidades, bem como aumentar o tempo de reforço das vacinas.

Tabela 55.1 Protocolos terapêuticos antineoplásicos utilizados no tratamento de sarcoma de aplicação em gatos.

Protocolos e quimioterápicos Doses Dias de administração

Doxorrubicina 25 mg/m

2

, IV Repetiracada21dias (4ciclos)

Doxorrubicina 25 mg/m

2

, IV Administraraciclofosfamida10diasapósadoxorrubicina

Ciclofosfamida* 200a300 mg/m

2

, VO Repetiresteprotocoloacada21dias (4ciclos)

Mitoxantrona 4a6 mg/m

2

, IV Administraraciclofosfamida10diasapósa mitoxantrona

Ciclofosfamida* 200a300 mg/m

2

, VO Repetiresteprotocoloacada21dias (4ciclos)

Ciclofosfamidaz 400 mg/m

2

, VO A cada21dias

Vincristina 0,7 mg/m

2

, IV A cada7dias

Mitoxantrona 6a6,5 mg/m

2

, IV Repetiracada21a30dias (4ciclos)

Carboplatina 250 mg/m

2

1,5 mg/cm

2

, IT

Repetiracada21a30dias (4ciclos)

Repetir semanalmente

Ifosfomida 350 mg/ m

2

, IV Repetiracada21dias

Casoocorraanorexiaou mielossupressãograve,administraraciclofosfamida nadosede100 mg/m2 no3

o

,4

o

,5

o

e6

odiaapósadoxorrubicina. IT = intratumoral; IV =

intravenosa; VO = viaoral.

Outra estratégia eficaz é a administração de vacinas por via nasal. É fundamental que novas pesquisas sejam conduzidas

para o desenvolvimento dessas vacinas, proporcionando eficácia equivalente à das vacinas injetáveis. Sempre que possível,

a via oral deve ser a primeira opção para a administração de antibióticos, anti­inflamatórios, antiparasitários e outros

medicamentos.

Prognóstico

É variável e depende do tamanho, da localização e do estadiamento tumoral. Além disso, as margens de segurança, o

subtipo histológico do tumor e o uso das terapias adjuvantes interferem no prognóstico do paciente. Animais com tumores

de até 2 cm, sem metástases, submetidos à exérese completa e quimioterapia ou radioterapia têm o melhor prognóstico e

sobrevida de aproximadamente 2 anos. Contudo, a maioria dos animais apresenta tumores grandes, em localizações de

difícil remoção cirúrgica, nas quais raramente as margens de segurança são obtidas. Com frequência, esses tumores

recidivam em poucos meses. A cirurgia como modalidade terapêutica única remete a resultados pouco favoráveis,

especialmente se houver comprometimento das margens com células neoplásicas. O tempo médio de recorrência nos

pacientes submetidos ao procedimento cirúrgico inadequado são 2 meses, aos passo que, naqueles que passaram pela

exérese radical, ou seja, respeitando­se os limites mínimos das margens, foi de 9 meses Nesses casos, o prognóstico é

desfavorável, principalmente nos gatos que não receberam quimioterapia ou radioterapia adjuvante. Outro fator importante

1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

8.

9.

10.

11.

e que interfere no prognóstico é a graduação histológica do tumor. Um estudo mostrou que os sarcomas com grau III são

mais propensos ao desenvolvimento de metástases quando comparados com os graus I e II.

9

Perspectivas futuras

A investigação no âmbito molecular por intermédio das expressões gênicas de diversos tumores é uma realidade na

Medicina Veterinária, porém pouco usada no estudo dos sarcomas de tecidos moles vacinais em felinos. Os microarrays

são técnicas que permitem a avaliação do genoma para, assim, detectar aberrações cromossômicas que possam implicar

tumorigênese, bem como a determinação do prognóstico e a conduta terapêutica­alvo específica por meio das detecções de

anormalidades genéticas por essa técnica molecular.

10

Algumas perspectivas no tratamento dos sarcomas de aplicação permanecem em investigação. Entre as terapias­alvoespecíficas, o STI­571 (imatinibe), um inibidor de tirosinoquinase, tem apresentado atuação in vitro sobre células de

sarcomas vacinais de cobaias. Esse fármaco bloqueia a via de sinalização do PDGF e seu receptor, inibindo a multiplicação

das células.

A atividade do taxol, um quimioterápico utilizado no tratamento de neoplasias mamárias, tem sido estudada em células

de sarcomas vacinais in vitro. Apesar da efetividade, estudos adicionais devem ser conduzidos para determinar sua

distribuição, disponibilidade e toxicidade.

Há evidências de que animais de outras espécies, como os cães, também desenvolvem sarcomas pós­vacinais. O aspecto

histopatológico é semelhante ao dos sarcomas felinos, cujo depósito de alumínio pode ser observado pelo método do ácido

aurintricarboxílico em metade dos sarcomas considerados pós­vacinais em cães.

Resultados dos estudos pré­clínicos mostram que a terapia gênica com gene terapêutico que codifica a interleucina 12

(IL­12) exibe efeitos antitumorais pronunciados em vários modelos de tumor, entre eles, os sarcomas de tecidos moles em

felinos.

11

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Introdução

A alimentação adequada merece atenção especial em qualquer fase do ciclo de vida de cães e gatos, sendo fator essencial à

saúde e longevidade desses animais. A terapia nutricional em animais portadores de câncer deve contemplar inúmeras

variáveis, relacionadas com o tipo de tumor, o protocolo quimioterápico, as intervenções cirúrgicas, as alterações

metabólicas induzidas pela neoplasia, características individuais do animal e a cooperação dos proprietários. Existem

poucos estudos em Medicina Veterinária relativos a esse tema. Assim, a presente revisão objetiva descrever as principais

alterações no metabolismo de cães e gatos decorrentes do processo neoplásico, bem como discutir e apresentar princípios

de suporte nutricional, dietas e emprego de nutracêuticos imunomoduladores, aspectos fundamentais como terapia

adjuvante ao tratamento quimioterápico e cirúrgico dos pacientes. As informações aqui apresentadas foram obtidas da

literatura científica em Medicina Veterinária e Medicina Humana, baseando­se também na experiência vivida na parceria

dos Serviços de Nutrição Clínica de Cães e Gatos e Oncologia Veterinária do Hospital Veterinário Governador Laudo Natel

da Faculdade de Ciências Agrárias e Veterinárias de Jaboticabal da Universidade Estadual Paulista Júlio de Mesquita Filho

(FCAV­UNESP).

Caquexia

A caquexia provocada pelo câncer é uma síndrome paraneoplásica comum em Medicina Veterinária. Palavra derivada do

grego, composta por kakos que significa “mal” e hexis que significa “condição”, caracteriza­se por perda tecidual acelerada,

anorexia, depauperação da musculatura esquelética, miopatia, perda acelerada de gordura, atrofia de vísceras e náusea.

1­6 As

alterações bioquímicas e hematológicas encontradas incluem anemia, hipoalbuminemia, hiperglicemia, hiperlactacidemia,

hiperlipidemia e tolerância reduzida à glicose.

Um dos componentes importantes na gênese da caquexia secundária ao câncer é a anorexia, que pode ser consequente à

redução da percepção de sabor e olfato, satisfação precoce à ingestão alimentar, à resposta inadequada a peptídios

orexigênicos, ao aumento de triptofano cerebral e à produção de citocinas.

7 No momento do diagnóstico, cerca de 15 a 40%

dos pacientes humanos com câncer estão anoréticos e esses valores podem aumentar para 80% em estádios mais avançados

da doença.

8,9

A perda de peso precoce no desenvolvimento do câncer é com frequência uma das características da síndrome, sendo

proveniente do catabolismo muscular e gorduroso, que ocorre, em geral, na mesma intensidade.

10,11 Essas mudanças

parecem ser dirigidas por citocinas pró­inflamatórias, alterações neuroendócrinas axiais e fatores catabólicos derivados do

tumor maligno

10

, que conduzem a alterações no metabolismo de gorduras, carboidratos e proteínas.

11,12

O comprometimento do estado nutricional é aceito como parte da evolução do doente com câncer e também como

possível consequência de seu tratamento. Dados em relação a seres humanos indicam prevalência de perda de peso e

desnutrição com variação de 9,0% em pacientes com câncer de mama a 80% em pacientes com câncer de esôfago.

13

■

Acredita­se que cerca de 20% dessas pessoas venham a óbito pela desnutrição, e não em decorrência da doença em si.

14 Em

cães e gatos, a prevalência da perda de peso não está bem definida. Daniel e Mauldin estimaram que, em aproximadamente

25% dos cães e 40% dos gatos, isso já tenha ocorrido quando a doença é diagnosticada.

15 Em outro estudo mais recente,

Michel et al. encontraram apenas 4,0% de cães caquéticos, definidos com escore corpóreo menor ou igual a 3, na

classificação de 9 pontos. Os autores apontaram a escassez de informações a respeito e a necessidade de mais estudos para

se quantificar a verdadeira prevalência de caquexia em animais portadores de câncer.

16

A etiologia da desnutrição em pacientes com câncer é multifatorial e decorre de efeitos sistêmicos ou locais do tumor ou

de efeitos adversos ao tratamento.

17 Os sistêmicos, como anorexia e alterações metabólicas, são múltiplos e variados em

tipo e gravidade, dependentes da neoplasia.

17 Os locais em geral estão associados a má absorção, constipação intestinal,

diarreia, disfagia e vômito. Sinais como fadiga, depressão, ansiedade ou dor, consequentes ao tratamento ou à própria

doença, também interferem na ingestão de alimentos. Durante a terapia quimioterápica da neoplasia, podem ocorrer redução

do apetite, satisfação precoce, fadiga, disfagia, inflamação oral, aumento de sensibilidade a odores, mudanças no paladar,

diarreia, constipação, náusea e vômito.

18

Fisiopatologia

A fisiopatogenia exata da caquexia cancerosa é ainda desconhecida. As anormalidades metabólicas características da

síndrome são principalmente atribuídas ao aumento do consumo de energia pelo tumor, à liberação de fatores que agem no

centro da saciedade e promovem redução do consumo alimentar e às citocinas produzidas tanto pelo hospedeiro quanto pela

neoplasia.

A caquexia pode ser classificada em primária ou secundária. A primária relaciona­se às consequências metabólicas e

inflamatórias associadas à presença do tumor, que resultam em consumo progressivo e frequentemente irreversível de

proteína visceral, musculatura esquelética e tecido adiposo. A secundária resulta da diminuição da ingestão e absorção de

nutrientes por obstruções tumorais do trato gastrintestinal, anorexia consequente ao efeito do tratamento e ressecções

viscerais extensas. Para seres humanos, existe associação inversa entre a perda de peso e o tempo de sobrevida. Pacientes

humanos com câncer de próstata mal nutridos e anoréticos, por exemplo, permaneceram hospitalizados por período duas

vezes maior e apresentaram tempo de sobrevida inferior ao de pacientes bem nutridos.

19

Do ponto de vista clínico, a caquexia associada ao câncer pode ser subdividida em três fases. A primeira é a pré­clínica

ou silenciosa, em que os pacientes não apresentam sinais clínicos da doença, mas sim alterações bioquímicas como

hiperlactacidemia, hiperinsulinemia e alteração de aminoácidos e lipídeos sanguíneos. A segunda fase é a clínica, em que os

pacientes apresentam­se anoréticos, letárgicos e iniciam­se as primeiras evidências de redução de peso corporal. A terceira

ou fase final caracteriza­se por marcada perda de peso e evidências bioquímicas de equilíbrio nitrogenado negativo.

20 A

Figura 56.1 ilustra cães portadores de caquexia clínica avançada.

Principais fatores de desenvolvimento

Citocinas

Citocinas são glicoproteínas solúveis com pequeno peso molecular. São produzidas por macrófagos e linfócitos do

hospedeiro em resposta aos estímulos tumorais, atuando como mensageiros intercelulares. Concentrações circulantes

mensuráveis de citocinas ocorrem, em geral, em situações de hiperestímulo da produção e, provavelmente, refletem a perda

dos mecanismos de homeostase. Têm sido consideradas importantes fatores humorais envolvidos na caquexia do câncer.

Propõe­se que diversas citocinas sejam mediadoras do processo, destacandose o fator de necrose tumoral alfa (tumor

necrosis factor alpha – TNF­alfa), a interleucina­1 (IL­1), a interleucina­6 (IL­6) e o interferon­gama (IFN­gama), em

geral encontrados em concentrações elevadas em pacientes com câncer. Na Figura 56.2, encontra­se um resumo dos efeitos

do TNF­alfa, da IL­1 e da IL­6 nos animais.

As citocinas IL­1, IL­6 e TNF­alfa apresentam diversas atividades biológicas que ajudam a coordenar as respostas do

organismo contra as infecções. Estimulam os hepatócitos a sintetizar as proteínas de fase aguda e o endotélio da medula

óssea a liberar neutrófilos. As proteínas de fase aguda atuam como opsoninas, ao passo que a eliminação de patógenos

opsonizados é aumentada pelo maior recrutamento de neutrófilos da medula óssea. Essas três citocinas também são

pirógenos endógenos, elevam a temperatura corpórea para debelar infecções. Um importante efeito dessas substâncias se

verifica sobre o hipotálamo, o qual altera a regulação da temperatura corpórea, e sobre as células musculares e adiposas,

modificando a mobilização de energia para aumentar a temperatura corpórea. Em temperaturas elevadas, a replicação

bacteriana e viral é reduzida, ao passo que o processamento de antígenos é aumentado. O estabelecimento da resposta

imune adaptativa também é favorecido por essas citocinas pelo estímulo à migração de linfócitos B e T para os linfonodos

e pelo estímulo à maturação dessas células.

21

Figura 56.1 A a D. Cães acometidos por caquexia clínica.

Figura 56.2 Efeitos do fator de necrose tumoral alfa, da interleucina­1 e da interleucina­6 nos animais. IL­1 = interleucina1; IL­6 = interleucina­6; TNF­alfa = fator de necrose tumoral alfa.

As citocinas atuam sinergicamente, o TNF­alfa induz a secreção da IL­1 e ambos estimulam outras citocinas, como a IL6, desencadeando­se uma cascata metabólica.

Receptores de TNF­alfa e IL­1 são encontrados na área reguladora da ingestão alimentar do hipotálamo. A infusão de

IL­1 em ratos normais reduziu a ingestão alimentar, o número e o tamanho das refeições.

7 A administração crônica dessas

citocinas, isoladas ou combinadas, é capaz de reduzir a ingestão de alimentos e reproduzir características da síndrome da

anorexia­caquexia do câncer.

1,10

Fator de necrose tumoral alfa

O TNF­alfa, também conhecido como caquexina, é um polipeptídio produzido por monócitos e macrófagos mediante

estímulo das células do sistema reticuloendotelial. É considerado mediador primário no desenvolvimento das respostas

sistêmicas secundárias a infecção, trauma e inflamação. A exposição persistente ao TNF­alfa promove lipólise,

glicogenólise e mobilização de substratos energéticos periféricos, principalmente aminoácidos e triglicerídios, que são

direcionados para o fígado.

22

Interleucina-1

A IL­1 compreende uma família com dois agonistas (alfa e beta) e dois antagonistas (IL­1 receptor antagonista ou IL­1ra).

Macrófagos, monócitos, células endoteliais, fibroblastos, epitélio intestinal, eosinófilos, neutrófilos e mastócitos podem

sintetizar IL­1. Sua infusão induz a saciedade, sendo considerada antagonista do neuropeptídio Y, um peptídio com ação

orexígena.

23 Segundo Carvalho et al., parece produzir os mesmos efeitos do TNF­alfa, mas não age sobre os músculos e

seus efeitos em produzir caquexia são menos potentes.

24

Interleucina-6

A IL­6 é produzida pelas mesmas células que produzem a IL­1, mediante indução por lipossacarídeo, lectina e outras

citocinas, como IL­1 e TNF­alfa.

22 Apresenta efeitos semelhantes, mas menos potentes que os da IL­1. Elevadas

concentrações circulantes de IL­6 estão associadas à perda de peso em alguns pacientes com linfoma, câncer de pulmão e

neoplasias colorretais em seres humanos e ratos.

25

Interferon-gama

O IFN­gama é citocina produzida por células T ativadas e natural killer (NK). Potencializa o efeito do TNF­alfa e aumenta

a expressão gênica do ácido ribonucleico mensageiro (messenger ribonucleic acid – mRNA) engatilhado pelo TNF­alfa nos

macrófagos expostos à endotoxina. Seus efeitos sobre a redução da ingestão alimentar e inibição da lipase lipoproteica nos

adipócitos são semelhantes aos do TNF­alfa.

A Figura 56.3 ilustra a ação das citocinas nos diferentes tecidos e seu envolvimento no desenvolvimento da caquexia.

Alterações hormonais

O controle da ingestão alimentar tem regulação cerebral, localizada no hipotálamo, eixo hipotalâmico­hipofisário e sistema

autônomo (simpático e parassimpático). Essa regulação, ou controle, se faz por mecanismos de ordem comportamental,

como ingestão de alimentos e padrões de atividade e de sono, ou fisiológicos, como ajuste da temperatura corpórea, gasto

energético basal e ativação da resposta aguda ao estresse.

26

Vários neuropeptídios centrais e gastrintestinais, como leptina, neuropeptídio Y (NPY), melanocortina, grelina, insulina,

galamina, colecistocinina e endorfinas, atuam na regulação da ingestão de alimentos e no gasto energético. Alterações nas

concentrações dessas substâncias contribuem para a caquexia.

27,28

Figura 56.3 Efeito pleiotrópico das citocinas e sua relação com o desenvolvimento da caquexia. AA = aminoácidos.

Leptina

A perda de peso é potente estimulador da ingestão de alimentos em seres humanos e animais saudáveis. Nessa condição,

neuropeptídios orexigênicos são produzidos e neuropeptídios anorexigênicos são inibidos, o que ocorre por meio de

interação hormonal entre glucagon e colecistocinina. A leptina, hormônio secretado pelo tecido adiposo, integra o circuito

homeostático de regulação do peso corpóreo, importante no desencadeamento da resposta adaptativa ao jejum. A perda de

peso ocasiona redução na concentração de leptina proporcional à diminuição da gordura corpórea.

1 Baixas concentrações de

leptina no cérebro aumentam a atividade dos sinais orexigênicos hipotalâmicos, que estimulam o apetite, causam redução

do gasto energético e diminuem a atividade dos sinais anorexigênicos. Por sua vez, elevadas concentrações de leptina

cerebral estão relacionadas à saciedade e ao aumento do gasto energético basal.

Em pacientes com câncer, a elevação das concentrações de citocinas pode causar aumento das concentrações de leptina ou

interferir no feedback negativo de sua sinalização hipotalâmica. Com isso, ocorre interferência no mecanismo fisiológico

normal de detecção de redução alimentar e peso corpóreo, de modo que, mesmo anorético e perdendo peso, o portador de

neoplasia permanece com supressão do apetite e aumento da taxa metabólica.

29

Neuropeptídio Y

Hormônio também associado à caquexia, o NPY é distribuído de modo abundante no cérebro e considerado o mais potente

peptídio orexigênico. É ativado pela diminuição da leptina, faz parte de uma rede interconectada de substâncias

orexigênicas, como galamina, insulina, peptídios opioides e outros. Entre suas ações, destacam­se o aumento da ingestão

de alimentos, a diminuição do gasto energético e o aumento da lipogênese, promovendo equilíbrio energético positivo e

aumento da reserva de gordura.

30 Estudos mostraram que os sistemas de controle da alimentação relacionados ao NPY são

ineficazes em animais anoréticos portadores de tumor. A liberação de NPY no hipotálamo pode estar reduzida em animais

com tumores, sendo esse efeito mais intenso à medida que a anorexia progride.

28

Melanocortina

Constitui família de peptídios regulatórios que inclui o hormônio adrenocorticotrófico (adrenocorticotropic hormone –

ACTH) e o hormônio estimulante dos melanócitos (melanocyte­stimulating hormone – MSH). Esse grupo de peptídios e

seus receptores auxiliam na regulação do apetite e da temperatura corpórea. Em pacientes com neoplasia, apesar da perda

de peso, esse sistema permanece ativo. Normalmente, esperar­ se­ia regulação negativa dos sistemas anorexigênicos

relacionados à melanocortina, de modo que sua atividade durante a caquexia neoplásica aumenta ainda mais a taxa

metabólica, a anorexia e a perda de peso.

30

Grelina

A grelina é hormônio peptídico predominantemente secretado por células epiteliais da região fúndica gástrica. É importante

regulador de apetite e peso corpóreo, atua por meio de mecanismos centrais que envolvem o NPY e o peptídio agoutiassociado, ambos potentes estimulantes do apetite no eixo hipotalâmico. As concentrações plasmáticas de grelina podem

estar diminuídas em pacientes com anorexia­caquexia. Isso ocorre em decorrência de bloqueio na resposta adaptativa ao

jejum, consequente à diminuição da expressão do mRNA da grelina no estômago, diminuindo assim o apetite. No entanto,

ainda existem controvérsias a respeito das concentrações de grelina na circulação e sua ação em pacientes com neoplasia.

31

Alterações metabólicas

Metabolismo dos carboidratos

As principais alterações metabólicas nos pacientes com câncer talvez ocorram no metabolismo dos carboidratos. As células

neoplásicas malignas parecem ser capazes de captar de 10 a 50 vezes mais glicose do que as células normais, de forma que

a presença do tumor aumenta o consumo de glicose. Experimentalmente, verificou­se que a taxa de captação de glicose

pelas células tumorais está fortemente relacionada com o grau de malignidade e o poder de invasão dessas células.

32 Seria

esperado, então, que a concentração plasmática de glicose diminuísse nos pacientes com câncer, mas isso não ocorre.

Há aumento da neoglicogênese hepática, o fígado passa a sintetizar glicose de modo contínuo a partir de substratos como

aminoácidos provindos dos músculos, glicerol advindo da lipólise e do lactato liberado pelas células neoplásicas. Nas

células neoplásicas, a glicose é degradada a lactato via glicólise anaeróbica. O lactato, por sua vez, é reconvertido em

glicose no fígado, no ciclo de Cori (Figura 56.4). Essa via metabólica resulta no consumo de seis moléculas de adenosina

trifosfato (adenosine triphosphate – ATP), de maneira que a manutenção desse processo resulta em gasto energético pelo

hospedeiro, que precisa consumir energia para converter o lactato em glicose, e em ganho de energia pelo tumor. Esse

mecanismo causa espoliação energética do hospedeiro, contribuindo para degradação tecidual e perda de peso e de massa

magra nesses pacientes.

2­4,6,33­37 Para se ter dimensão desse processo, pacientes com neoplasias malignas em estádios

avançados e com perda de peso progressiva apresentam atividade do ciclo de Cori aproximadamente duas a três vezes

maior que a medida nos pacientes com câncer sem perda de peso ou em indivíduos normais.

38

Pacientes com neoplasia podem desenvolver, também, intolerância à glicose e resistência à ação da insulina.

Resumidamente, a primeira é ocasionada pela diminuição da sensibilidade dos receptores das células beta e a segunda pela

redução da sensibilidade dos tecidos periféricos ao hormônio.

39,40 Os resultados desse processo são o aumento de glicemia

e insulinemia e respostas alteradas à infusão de glicose, lactato, ou à alimentação.

Cães com linfoma, mesmo antes do aparecimento de sinais clínicos de caquexia, já podem apresentar alterações no

metabolismo dos carboidratos. Evidências indicam que essas alterações também podem ocorrer em cães com neoplasias

malignas não hematopoéticas, que apresentaram maior elevação da insulina e do lactato plasmático do que cães saudáveis,

em resposta ao teste intravenoso de tolerância à glicose.

41,42 Resultados semelhantes foram encontrados por Burt et al. em

ratos acometidos por sarcoma.

43

Essa alteração metabólica parece não se reverter com a remissão da neoplasia. Ogilvie et al. não observaram redução da

hiperlactacidemia e hiperinsulinemia em cães com linfoma após extirpação completa dos tumores ou remissão

quimioterápica com doxorrubicina.

44 No entanto, deve­se considerar que mais recentemente essas alterações passaram a ser

discutidas e não se tem, ainda, consenso sobre sua extensão e significado. Porém, segundo um estudo realizado por Silva

45

,

em que avaliou as concentrações de lactato em 17 cães com diferentes neoplasias, foi verificado que o aumento do

metabólito apresentou correspondência com o escore de condição corporal abaixo ou acima do ideal, sexo feminino, idade

acima de 7 anos e castração, assim como a hiperlactacidemia ocorreu em animais com neoplasias de origem de células

redondas e mesenquimais, como ilustrado pela Figura 56.5.

Este resultado sugere que o aumento da concentração de lactato em cães portadores de neoplasia pode ser dependente de

algumas variáveis individuais, como sexo, peso e escore corporal e tipo de tumor. Mais estudos sobre o metabolismo dos

carboidratos são necessários para melhor entendimento a respeito dessa alteração.

Essas alterações metabólicas sugerem alguns cuidados especiais que devem ser tomados no manejo clínico desses

pacientes. A infusão de glicose ou lactato, por exemplo, pode ser contraindicada. Vail et al. documentaram exacerbação da

hiperlactacidemia em cães com linfoma mediante infusão de solução de Ringer com lactato de sódio.

34 As concentrações de

lactato desses animais demonstraram­se elevadas antes, durante e após o término da infusão, em comparação às de cães

saudáveis. O aumento no lactato sanguíneo induzido pela administração de solução de ringer com lactato pode criar carga

metabólica adicional, implicando maior gasto energético pelo cão (no ciclo de Cori) e possível exacerbação de acidose

metabólica, o que contraindica a infusão dessa solução nesses pacientes.

Figura 56.4 Alterações no metabolismo dos carboidratos em pacientes com neoplasia. ATP = adenosina trifosfato.

Figura 56.5 Mapa perceptual gerado pela análise de correspondência multivariada obtida entre as variáveis: concentração

de lactato, ECC, grupo de neoplasia, sexo, idade e castração. ECC1: 1 a 3; ECC2: 4 a 6 e ECC3: 7 a 9; Cont = grupocontrole, Neo 1 = tumor de células redondas, Neo 2 = tumor de células epiteliais e mesenquimais; Idade 1: menos de 7

anos; Idade 2: 7 a 10 anos; Idade 3: mais de 10 anos; N cast = não castrado; Cast = castrado; Normo (Normolactacidemia)

= 0,22 a 1,44 mmol/ℓ; Hiper = (Hiperlactacidemia): acima de 1,44 mmol/ℓ (valores de referência segundo o laboratório).

Da mesma forma, minimiza­se o fornecimento de carboidratos na alimentação desses animais. Após uma refeição rica

em amido, a glicose se eleva por várias horas na corrente sanguínea. Em animais com essa alteração, a captação de glicose

pelo tumor resulta em aumento da quantidade total de lactato produzido, tornando necessário que o paciente utilize suas

reservas energéticas para converter o lactato em glicose novamente. A importância desse fato pôde ser verificada no estudo

de Ogilvie et al.

46 Os autores estudaram a importância da dieta na recuperação de 22 cães com linfoma linfoblástico

avançado. Os animais foram divididos em dois grupos, um foi alimentado com dieta rica em gordura, que apresentava 37%

de extrato etéreo e 14% de carboidratos sobre a matéria seca, e o outro recebeu dieta com elevado teor de amido, com 9,0%

de extrato etéreo e 58% de carboidratos. A remissão dos tumores foi alcançada com quimioterapia à base de doxorrubicina.

Como resultado, 9 dos 10 cães (90%) que receberam a dieta rica em gordura alcançaram remissão total e 8 dos 12 cães

(66,6%) alimentados com alimento rico em carboidratos alcançaram a remissão total das neoplasias. A glicose sanguínea

média e as concentrações de lactato e insulina, obtidas durante provas de tolerância ao alimento, foram menores nos cães

alimentados com a dieta rica em gordura. Esse estudo sugere que a modificação dietética é capaz de melhorar tanto a

resposta inicial à quimioterapia como as alterações relativas ao metabolismo de carboidratos dos pacientes.

Metabolismo das proteinas

As alterações metabólicas induzidas pela neoplasia se refletem de forma significativa sobre o turnover das proteínas

orgânicas, ou seja, o equilíbrio entre síntese e catabolismo proteicos.

1,38,47 As células neoplásicas utilizam os aminoácidos

como fonte de energia, via gliconeogênese, fato que se torna bastante importante a partir do momento em que a degradação

exacerbada passa a exceder a síntese de aminoácidos e proteínas.

As depleções proteicas manifestam­se como atrofia da musculatura esquelética e de órgãos viscerais, miopatia e

hipoalbuminemia. Clinicamente, a redução do estoque proteico e a atrofia da musculatura esquelética diminuem, no animal

com câncer, sua capacidade de cicatrização de feridas, aumentam sua suscetibilidade a infecções e provocam diminuição da

capacidade funcional de órgãos.

O catabolismo proteico está aumentado para fornecer ao organismo aminoácidos para a gliconeogênese, o que resulta em

depleção de massa muscular esquelética. A redução na síntese proteica também concorre para esse quadro. Entre os fatores

endócrino­metabólicos envolvidos, estão a resistência insulínica e a menor disponibilidade tecidual de aminoácidos que

propiciem síntese proteica.

23,48 Diferentes vias proteolíticas foram relatadas como responsáveis pelo maior catabolismo dos

músculos esqueléticos:

• O sistema lisossomal, que envolve principalmente a degradação de proteínas extracelulares e receptores de superfície de

membranas

• O sistema citosólico cálcio­dependente, que atua em situações de trauma tecidual, necrose e autólise, promovendo

proteólise

• A via ubiquitina­dependente de energia, responsável por acelerada proteólise em condições de estresse, como jejum,

sepse, acidose metabólica, diabetes e durante a caquexia do câncer.

49

Cães com câncer apresentaram concentrações plasmáticas significativamente mais baixas de treonina, glutamina, glicina,

valina, cistina e arginina e concentrações mais elevadas de isoleucina e fenilalanina, quando comparados com cães

normais.

33 Essas alterações do perfil de aminoácidos plasmáticos não se normalizaram após a extirpação cirúrgica dos

tumores, o que sugere que o câncer induza alterações a longo prazo no metabolismo proteico de cães.

37

Estudos recentes isolaram dos esplenócitos de ratos com adenocarcinoma uma glicoproteína sulfatada de baixo peso

molecular, denominada fator indutor de proteólise (proteolysis inducing factor – PIF), que induz o catabolismo dos

músculos esqueléticos e a caquexia in vivo. Essa proteína também foi isolada da urina de pacientes humanos portadores de

câncer que apresentavam caquexia, mas não foi encontrada na urina de indivíduos normais ou em pacientes com perda de

peso decorrente de trauma, cirurgia e sepse, nem em pacientes com neoplasia que apresentavam manutenção do peso

corpóreo.

50

Metabolismo das gorduras

A perda de massa gorda corporal é a responsável pela maior parte da redução de peso nos pacientes com

neoplasia.

1,3,5,20,37,51 Animais e pessoas acometidos por câncer podem apresentar alterações significativas no metabolismo

dos lipídios, como redução da lipogênese e aumento da lipólise, que resultam em elevação nas concentrações sanguíneas de

ácidos graxos livres, lipoproteínas de muito baixa densidade e triglicerídios, e da atividade da lipoproteína lipase

hormônio­dependente, com diminuição nas concentrações da lipoproteína lipase derivada do endotélio.

52 Cães acometidos

por linfoma demonstraram alteração nas concentrações de colesterol associado a lipoproteínas e nas concentrações de

triglicerídios associados a lipoproteínas.

36,37 Essas alterações metabólicas podem estar relacionadas com muitos problemas

clínicos, como a imunossupressão, podendo resultar em menor sobrevida dos pacientes.

53

O catabolismo do tecido adiposo na caquexia, entre outros fatores, tem sido atribuído à produção pelo tumor do fator

mobilizador de lipídios (FML), o qual sensibiliza o tecido adiposo estimulando a atividade lipolítica.

47 Estudos com

modelos animais sugerem que a produção de FML pelos tumores indutores de caquexia contribui para a diminuição da

gordura corporal e o aumento do gasto energético, não existindo relação, no entanto, com a anorexia. Ratos que receberam

FML apresentaram decréscimo de peso corpóreo, a maior parte por diminuição do tecido adiposo, sem ocorrer alteração no

consumo de líquidos ou alimento.

7

Ao contrário do que ocorre com carboidratos e proteínas, observou­se que algumas células tumorais apresentam

dificuldade para utilizar os lipídios como substrato energético. Esses achados apoiam a hipótese de que os alimentos com

aumento relativo nos teores de gordura podem ser benéficos aos pacientes com neoplasia.

10 Além disso, os lipídios

apresentam 2,25 vezes mais energia do que proteínas e carboidratos, de modo que sua elevação aumenta o teor energético

do alimento e favorece o fornecimento de calorias aos pacientes.

Além de sua função energética, alguns ácidos graxos apresentam importantes funções metabólicas, como precursores dos

eicosanoides.

54 Os ácidos graxos polinsaturados da família ômega­3 inibiram a tumorigênese e a disseminação do câncer

em alguns modelos experimentais, confirmando os dados obtidos em investigações sobre prevenção e tratamento do câncer

em seres humanos.

55 Estudos in vivo demonstraram que o ácido eicosapentaenoico (ômega­3) tem ação tumoricida seletiva

sem causar lise de células normais

56 e reduz a degradação proteica sem alterar sua síntese, demonstrando, assim, efeito

anticaquético. Esse ácido graxo parece, também, amenizar a acidose láctica induzida por endotoxinas em cobaias.

57

A administração de ácidos graxos ômega­3 reduziu a produção de citocinas indesejáveis, como TNF­alfa, interleucina1beta, interleucina­1 alfa e interleucina­2 alfa.

51 Saker sugere que aumento nos teores de ácidos graxos ômega­3 com

redução nos de ômega­6 no alimento pode conferir atividade antitumoral à dieta.

58 Outros benefícios verificados em

pacientes alimentados com dietas ricas em ácidos graxos polinsaturados ômega­3 foram maior tempo de sobrevida e

melhora na qualidade de vida.

59

Metabolismo energético

■

Um dos fatores associados à perda de peso no câncer é o aumento do gasto energético pelo paciente.

60 O metabolismo

energético pode ser definido como a soma de reações químicas complexas e integradas, por meio das quais os animais

obtêm energia do ambiente e, assim, mantêm o funcionamento de todos os processos biológicos.

Animais com neoplasia podem apresentar importante alteração do gasto energético. Essa alteração, no entanto, não é

uniforme, podendo­se verificar hipermetabolismo, normometabolismo, ou hipometabolismo, a depender do tipo e estádio

do tumor e do tratamento empregado. Estudos por calorimetria indireta encontraram em pacientes com câncer taxa

metabólica basal variando de 60% a mais de 150% do valor normal.

39 A elevação da taxa metabólica basal é, até certo

ponto, compensada pela diminuição do gasto energético muscular voluntário, que representa em indivíduos normais

aproximadamente 25% do gasto energético diário. Essa diminuição se dá por redução na atividade física, apatia, depressão

e fadiga do paciente. Apesar da controvérsia sobre o assunto, acredita­se que exista um estado de hipermetabolismo ou

catabolismo persistente nos estádios mais avançados da doença de muitos pacientes. As explicações para esse quadro estão

relacionadas à soma de vários processos em curso, como a avidez das células neoplásicas malignas em captar glicose e

aminoácidos e as alterações metabólicas e hormonais consequentes aos fatores produzidos pelo tumor e resposta orgânica

do paciente, anteriormente descritos. Com isso, estabelece­se persistente desequilíbrio entre a ingestão de alimentos e o

gasto energético, um processo significativo que pode contribuir para a perda de peso dos animais.

Estudos demonstraram que as proteínas mitocondriais denominadas desacopladoras (uncoupling proteins – UCP) estão

envolvidas no controle do metabolismo energético e no desenvolvimento de caquexia no câncer. A UCP1 é expressa no

tecido adiposo marrom, que tem como função oxidar o excesso de gordura e gerar calor, a UCP2 é distribuída e expressa

na maioria dos tecidos corpóreos e a UCP3 é expressa no tecido adiposo marrom e na musculatura esquelética. A síntese

das UCP é mediada por sinais orexigênicos e anorexigênicos. Os sinais orexigênicos diminuem e os anorexigênicos

aumentam a atividade do sistema nervoso simpático, responsável por regular o gasto energético, interferindo na regulação

térmica promovida pelas UCP. A ativação das UCP no músculo e tecido adiposo branco pelas citocinas parece ser

importante mecanismo molecular responsável pelo aumento da produção de calor nos animais com neoplasia.

Recomendações e suporte nutricional

A terapia nutricional é componente importante no tratamento de todo paciente com neoplasia, em especial no portador de

caquexia neoplásica. Nutrientes específicos podem reduzir a toxicidade associada ao uso de quimioterápicos ou

radioterapia, melhorar a resposta imunológica e fornecer substrato proteico­energético adequado para os pacientes. Os

objetivos do suporte nutricional são prevenir ou corrigir deficiências nutricionais, minimizar os efeitos secundários do

tratamento antineoplásico, melhorar a qualidade de vida e auxiliar na recuperação da condição corpórea do paciente. Outro

aspecto importante no processo alimentar é educar e orientar os proprietários sobre as alterações no metabolismo e as

necessidades nutricionais especiais desses pacientes.

O estabelecimento do suporte nutricional de cães e gatos com câncer inicia­se com a estimativa de suas necessidades

proteicoenergéticas, calculadas a partir de seu peso e condição corporal. Essa estimativa deve considerar também os

resultados dos exames laboratoriais e as informações colhidas no inquérito alimentar, incluindo qualidade e composição

nutricional do alimento, quantidade fornecida e efetivamente consumida, hábitos alimentares do paciente e outras

informações. Esse conjunto de observações deve, então, ser integrado aos conhecimentos disponíveis sobre a neoplasia

específica que o paciente apresenta e os protocolos quimioterápicos ou cirúrgicos que foram ou serão implementados.

Uma vez estabelecido o alimento apropriado, o médico­veterinário deve definir sua quantidade e forma de administração.

Pacientes com consumo voluntário de alimentos têm manejo alimentar simples. No entanto, aqueles com hiporexia ou

anorexia devem receber alimentação intensiva, por via enteral ou parenteral. Para isso, o profissional deve estar habilitado a

reconhecer a importância desses procedimentos e a executá­los de modo adequado.

O perfil nutricional adequado de alimento destinado a cães e gatos portadores de neoplasia é, na realidade, algo subjetivo

à prática clínico­nutricional de alguns profissionais que estudam o tema, com poucos estudos científicos publicados sobre o

assunto. Os teores de proteína, energia, gordura e outros nutrientes são, na realidade, variáveis e, na prática, um intervalo

de fornecimento pode ser considerado adequado. O que é satisfatório para um paciente pode não ser para outro,

principalmente quando se somam doenças, como neoplasia acompanhada de cardiopatia ou nefropatia, alterando, assim, o

perfil nutricional necessário ao animal. Ogilvie e Marks e Roudebush et al. propuseram algumas recomendações

nutricionais, apresentadas na Tabela 56.1.

41,59 Além dessas, são apresentados os teores nutricionais médios de alimentos

comerciais de alta energia, que talvez possam ser empregados satisfatoriamente em muitas situações.

Proteína

■

*

■

■

A elevação do teor proteico do alimento tem por base aumentar o fornecimento de aminoácidos para o paciente, na tentativa

de compensar a maior demanda desses compostos. O objetivo é permitir que o animal consiga atender ao acelerado

catabolismo proteico e, de alguma forma, manter ou até mesmo aumentar sua massa muscular, em situações de magreza ou

caquexia. Essa elevada demanda é consequente à gliconeogênese hepática, captação e uso de aminoácidos pelo tumor,

síntese de proteinas de fase aguda, síntese de compostos imunes, como células e anticorpos e reparação tecidual, entre

outros. Existe correlação importante entre a massa magra de pacientes hospitalizados e sua aptidão imune e sobrevida.

Pacientes em escore de condição corporal baixo, com perda das reservas nutricionais orgânicas, demonstraram maior

mortalidade do que aqueles em boa condição nutricional ou mesmo com sobrepeso.

61

Carboidratos

Intolerância aos carboidratos, que se reflete em hiperglicemia e hiperinsulinemia, pode estar presente nos pacientes. Isso

sugere que o amido passe a ser fonte menos interessante de energia. Amido tem para cães e gatos função energética na

dieta, mas, como carnívoros, não têm necessidade metabólica desse composto. Toda a glicose sanguínea de cães e gatos

pode ser sintetizada a partir de aminoácidos e glicerol. O consumo de glicose pelo tumor pode refletir­se, também, em

gasto energético pelo hospedeiro e hiperlactacidemia, como abordado no item Metabolismo dos carboidratos, neste

capítulo. Em razão dessas alterações metabólicas, torna­se prudente reduzir o fornecimento de carboidratos para animais

com neoplasia.

Tabela 56.1 Recomendações nutricionais sugeridas para cães e gatos com câncer e teores nutricionais de dietas

comerciais com elevada energia*.

Recomendações Proteína bruta (%) Carboidratos

(%)

Gordura

(%)

Ácidos

graxos

omêga3***(%)

Arginina

(%)

Fibra bruta

(%)

Cães com câncer 30-45 < 25 25-40 > 5 > 2,5 > 2,5

Gatos com câncer 40-50 < 25 25-40 > 5 > 2,5 > 2,5

Produtos(%)

Dietas comerciaisdealtaenergiaparacães

(seca)**

30-36 20-33 18-22 - - 2,5-3,5

Dietas comerciaisdealtaenergiaparagatos

(seca)**

34-42 20-30 18-22 - - 2,5-3,5

Valoresexpressosem porcentagem de matériaseca.**Valores médiosdealgunsprodutos comerciaisdisponíveis,podendoserversões superpremiodealimentospara

⸲㐠lhotes.***A relaçãoômega-6:ômega-3deveestarentre1:1e0,5:1. Osácidosgraxoseicosapentaenoicoedocosaexaenoicosão maisefetivosqueoácidoalfalinolênicoesãoencontradosapenasem óleosdepeixeealgumasalgas. Adaptadade Olgiviee Marks,2000,e Roudebush etal.,2004.

49,51

Gordura

A gordura é o composto com maior digestibilidade, teor energético e que mais confere palatabilidade à dieta. Assim, quanto

mais gordura, maior a densidade energética e possivelmente maior a palatabilidade do alimento. Isso é importante em

pacientes hiporéticos ou com aumento da taxa metabólica, situações frequentes nos animais com câncer. O fornecimento de

alimentos com elevada energia faz com que mais facilmente os animais consigam ingerir calorias suficientes a fim de

manterem o equilíbrio energético, necessitando para isso consumir menor volume de alimento. Além disso, a gordura

parece ser utilizada com menor eficiência pelas células neoplásicas, de modo que existiria menor competição entre o

hospedeiro e o tumor no uso desse nutriente.

Fibra

Um bom funcionamento intestinal depende de quantidade adequada de fibra. No entanto, a partir de certo ponto, a fibra

passa a prejudicar o aproveitamento da dieta, por diminuir a digestibilidade dos nutrientes e diluir a energia do alimento, o

que não é recomendável em determinados pacientes com neoplasia. Outro aspecto importante em relação à fibra, que leva

■

às recomendações da Tabela 56.1, é que sua fermentação intestinal gera a produção de ácidos graxos de cadeia curta, em

especial o ácido butírico, o que é importante para a saúde intestinal e o controle de algumas neoplasias, como será visto

adiante.

As recomendações de arginina, glutamina e ácidos graxos ômega­3 devem­se a seu papel metabólico e modulador na

inflamação, ações que também serão discutidas mais adiante.

Dieta caseira para animais portadores de neoplasia

Por vezes, por questões de custo, disponibilidade ou recusa por parte do animal, o fornecimento de alimentos

industrializados se torna difícil. Em relação à palatabilidade, alguns cães estão acostumados à dieta caseira ou as alterações

da neoplasia ou quimioterapia tornam seu apetite bastante seletivo, sendo mais fácil lhes fornecer esse tipo de alimento.

Nessas situações, o médico­veterinário pode lançar mão de uma formulação caseira. O estabelecimento de dieta caseira, no

entanto, é mais complexo do que o uso de alimento industrializado. O proprietário deve estar disposto a cozinhar para seu

animal, o que toma tempo e nem sempre é fácil. O custo do alimento, também, pode ser caro, em razão da necessidade de

se empregar considerável proporção de carnes.

Deve­se sempre conversar e instruir de modo adequado o proprietário para que este esteja consciente da necessidade de

manter o mais próximo possível a receita original prescrita para o animal. Modificações, às vezes consideradas pequenas e

sem importância pelo proprietário, podem alterar de maneira significativa a composição nutricional do alimento. Na Tabela

56.2, são apresentadas duas receitas caseiras para cães e gatos com neoplasia. As duas fórmulas servem tanto para cães

como para gatos. A primeira dieta apresenta como fonte proteica músculo bovino e a segunda, carne de frango.

Tabela 56.2 Receitas de alimento caseiro para cães e gatos com neoplasia.

Composição (%damatéria seca) Fórmula (%damatéria original)

Proteínabruta 41,7 Arroz cozido 30

Carboidrato 27,8 Músculogordo 42

Extratoetéreo 24,4 Fígado 8

Fibrabruta 1,4 Cenoura 15

Matéria mineral 4,7 Carbonatodecálcio 0,6

Umidade 53 Leveduradecerveja 0,8

Cálcio 0,8 Suplemento mineralevitamínico* 0,6

Fósforo 0,5 Sal 0,1

Potássio 0,6 Óleodesoja 3

Sódio 0,24 Energia metabolizável 2,33kcal/g

Magnésio 0,05 – –

Composição (%damatéria seca) Fórmula (%damatéria original)

Proteínabruta 45 Arroz cozido 32

Carboidrato 27,8 Músculogordo 36

Extratoetéreo 23,1 Fígado 8

Fibrabruta 1,5 Cenoura 15

Matéria mineral 3,7 Carbonatodecálcio 0,6

*

–

–

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