Outra neoplasia relatada é o mielolipoma adrenal, um tumor benigno, endocrinologicamente inativo, composto de
adipócitos bem diferenciados e uma quantidade variável de células hematopoéticas de linhagem linfoide e mieloide. Porém,
são tumores incomuns na Veterinária. O exame histológico revela uma neoplasia originada do córtex adrenal e que se
estende para a medular. É composta pelo acúmulo de adipócitos bem diferenciados principalmente na zona fasciculata e
circundada por elementos hematopoéticos, que incluem megacariócitos acompanhados por precursores eritroides e
mieloides em fases de maturação. Ocasionalmente, megacariócitos, linfócitos, plasmócitos, hemossiderina fagocitada por
macrófagos e focos de hemorragia moderada estão presentes em regiões adjacentes do córtex adrenal não afetado.
8
Assim como em seres humanos, metástases de outros tumores também foram descritas em adrenais de várias espécies
animais. No cão, os mais observados foram os carcinomas pulmonares, mamários, prostáticos, gástricos e pancreáticos, e
melanoma. Em gatos, o linfoma foi o mais frequente. Porém, as metástases em adrenais geralmente ocorrem em estágios
avançados da doença.
7
Modelos animais oferecem uma variedade de possibilidades para a investigação da carcinogênese adrenocortical e
servem como ponto inicial para investigações genéticas e moleculares envolvidas nesse processo, possibilitando a
realização de clinical trials para novos tratamentos.
9
A diferenciação, o crescimento, a função e a sobrevivência das células esteroidogênicas na adrenal são controlados por
um diverso grupo de hormônios, como ACTH, angiotensinaII, vasopressina e fator de crescimento relacionado com
insulina (IGF). Em certos momentos, os hormônios luteinizante (LH) e inibina podem influenciar a diferenciação,
proliferação e função das células progenitoras adrenocorticais.
9
A inibina, uma glicoproteína sintetizada principalmente pelas gônadas (células da granulosa do ovário e de Sertoli nos
testículos), atua como supressor do hormônio folículo estimulante que é liberado pela hipófise e regula a função celular
gonadal e tem sido investigada como importante diferencial no diagnóstico entre tumores adrenocorticais e medulares. Em
humanos, as adrenais são conhecidas como fontes de inibina extragonadais e são alvos de associações com as doenças
adrenocorticais. Estudos in vitro e in vivo que identificam a síntese e secreção da inibina por tumores adrenocorticais em
humanos revelaram que altas taxas secretórias em adenomas corticais estão associados ao hiperadrenocorticismo. Estudos
imunohistoquímicos em humanos identificaram a expressão tecidual da inibina alfa em hiperplasias adrenocorticais,
adenomas e carcinomas; enquanto feocromocitomas eram negativos.
10
Em cães castrados, a concentração sérica da inibina parece ter correlação na diferenciação dos tumores adrenocorticais de
feocromocitomas, entretanto, em cães sexualmente inteiros, não é possível diferenciar a inibina produzida pelas gônadas e a
secretada pelos tumores adrenocorticais, principalmente se concomitantemente apresentarem tumores testiculares de células
de Leydig ou Sertoli.
10
O desenvolvimento adrenal e a esteroidogênese são dependentes da expressão do fator esteroidogênico1 (SF1). Seu
aumento estimula a proliferação e diminui a apoptose em células adrenocorticais humanas e é um iniciador da
carcinogênese em camundongos. A expressão aumentada em tumores adrenocorticais têm sido correlacionada
negativamente com a sobrevida em humanos, representando um importante fator prognóstico.
11
Em cães, a expressão do SF1 com tumores adrenocorticais produtores de cortisol (adenomas e carcinomas) e adrenais
normais não foram diferentes. Avaliações imunohistoquímicas demonstraram marcação predominantemente nuclear em
adrenais normais com grande intensidade na zona glomerulosa e na zona fasciculata, enquanto, nos adenomas e
adenocarcinomas, a positividade do SF1 foi nuclear e, ocasionalmente, houve imunorreatividade citoplasmática. A alta
expressão do SF1 está correlacionada com pior evolução clínica e desenvolvimento de metástases.
12
Recentes pesquisas em humanos demonstram que a esteroidogênese pode ser estimulada em hiperplasias ou adenomas
pela produção de receptores de hormônios ectópicos ou superexpressão de eutópicos ocasionando o hipercortisolismo. O
receptor do polipeptídio inibitório gástrico (GIPR) e o receptor da vasopressina renal (V2R) em tumores da zona
fasciculata sugerem seu importante papel na patogênese dos tumores adrenocorticais secretores de cortisol em cães.
9,13
A angiopoietina 2 tem importante participação na angiogênese para o desenvolvimento e metástases do tumor; logo, é um
alvo importante do SF1 para sua regulação e, consequentemente, para terapiasalvo.
12,14
Foi estudada como importante fator envolvido na hipercortisolemia independente de ACTH em tumores adrenocorticais a
oncogene GSP, que surge da mutação na subunidade do gene estimulatório da proteína G alfa (GNAS) e é ativada pelo
receptor de melanocortina 2 (MC2R) – responsável pela proliferação celular e esteroidogênese em cortical de adrenal
normal. Explicase, assim, a autonomia de secreção do cortisol das adrenais tumorais em cães, tal como descrito em seres
humanos na investigação do papel do microRNA em doença macronodular adrenocortical.
9,15,16 A baixa expressão do
receptor de ACTH (ACTHR) foi descrita em tumores adrenocorticais malignos e tumores não funcionantes em seres
humanos. Em cães, carcinomas também apresentaram baixa expressão e podem estar associados à malignidade do
tumor.
9,17
IGF é um dos principais caminhos envolvidos no crescimento autônomo dos carcinomas adrenocorticais em humanos.
Resultados preliminares em cães têm demonstrado que a minoria dos mesmos tumores superexpressam o gene IGF2.
9
Feocromocitomas são tumores neuroendócrinos originados das células cromafins da adrenal e são observados com baixa
frequência em várias espécies animais, exceto no rato. Em humanos, a incidência aumenta em síndromes tumorais
familiares como múltiplas neoplasias endócrinas tipo 2A e 2B (MEN2A, MEN2B), doença de Von HippelLindau (VHL) e
neurofibromatose tipo 1; e síndromes de paraganglioma familiar com mutações de enzimas da respiração mitocondrial.
18
Aspectos histológicos e imuno-histoquímicos
Na ausência de metástases ou nítida invasão, diferenciar adenomas adrenocorticais de adenocarcinomas geralmente é difícil.
Hiperadrenocorticismo não dependente de ACTH pode estar presente em ambos os tipos histológicos, se forem funcionais.
O diagnóstico correto é realizado pelas informações obtidas pela avaliação histológica. Pleomorfismo, hemorragia, necrose
e alto índice mitótico estão associados a adenocarcinomas adrenocorticais em cães. Critérios clínicos e histológicos
utilizando um sistema de escores e valores preditivos estão estabelecidos em humanos para a diferenciação dos adenomas e
adenocarcinomas, como tamanho e peso do tumor, manifestação clínica da doença, concentração do 17cetoesteroide
urinário, resposta ao ACTH e perda de peso.
19
Adenomas geralmente são menores que 2 cm em diâmetro, enquanto os carcinomas são maiores. Fibrose periférica é
mais comumente observada em carcinomas que em adenomas, assim como a invasão capsular focal. O padrão de
crescimento é variado; nos carcinomas, o padrão é trabecular, mas também um padrão difuso pode ser observado, como
nos adenomas. Áreas de hemorragia e focos de necrose de coagulação são significativamente mais frequentes em
carcinomas. Agregados de células hematopoéticas são observados em grandes proporções nos adenomas e poucos em
carcinomas. Grandes trombos de fibrina em vasos dilatados são mais comuns em adenomas e estes se apresentam intactos.
Vacúolos citoplasmáticos podem geralmente ser observados nos adenomas.
9,19
A fim de diferenciar as neoplasias adrenocorticais, é importante observar o índice de proliferação obtido pelo Ki67. A
distribuição nuclear da marcação foi diferente entre carcinomas, adenomas e adrenais normais. Em carcinomas, a marcação
mostrouse uniforme por todo o tumor. Em adenomas, a positividade era dispersa, ocasionalmente formando pequenos
agregados. Adrenais normais apresentavamse principalmente na zona glomerulosa e na zona fasciculata.
19
Esclerose arteriolar e hiperplasia medial das arteríolas são características histopatológicas observadas em cães com
feocromocitoma. As células neoplásicas apresentam núcleo hipercromático e citoplasma granular eosinofílico a basofílico.
Na avaliação imunohistoquímica, as células apresentarão marcação fortemente positiva para cromogranina A e
sinaptofisina, caracterizando sua origem neuroendócrina.
20,21
Manifestação clínica
Em cães, a manifestação clínica comum de tumores adrenocorticais relacionase com o excesso de glicocorticoides, sendo a
poliúria e a polifagia as mais observadas. No exame físico, são observados abdome penduloso, ganho de peso, fadiga,
atrofia muscular e alterações cutâneas.
9 A maioria com manifestação de hiperadrenocorticismo relacionado com a adrenal é
formada por cães acima de 9 anos de idade, enquanto os relacionados com hipófise são mais jovens.
22
Com relação às raças, os estudos são controversos. Alguns afirmam que há predisposição de algumas raças, enquanto
outros garantem não existir. Cães acima de 20 kg são relatados como os mais acometidos por hiperadrenocorticismo
relacionado com a adrenal, assim como fêmeas.
22
Em gatos, os tumores adrenocorticais são de baixa frequência e o hiperadrenocorticismo, incomum. A manifestação mais
comum é a polidipsia acompanhada de poliúria que pode ser decorrente do hiperadrenocorticismo ou diabetes melito
secundária. Polifagia, abdome penduloso e alopecia do tronco e, às vezes, dos membros também podem ser relatados.
23
A maioria dos gatos acometidos é sem raça definida (SRD) e a idade varia de 4 a 15 anos. Aparentemente, não há
predisposição sexual.
23
A manifestação clínica associada ao feocromocitoma em cães relacionase com o excesso de produção de catecolaminas.
A hipertensão ocorre pela liberação de catecolaminas pelo tumor e/ou invasão local. Sinais respiratórios (respiração
ofegante, tosse e distrição), fraqueza, intolerância a exercícios, tremores, inquietação, disorexia, convulsões, ataxia,
epistaxe, cianose e síncope também são observados, bem como hemorragia de retina. Além disso, em virtude da forma
invasiva do feocromocitoma, podem ocorrer dilatação de veias epigástricas e jugulares, taquicardia e pulso fraco. Não há
predisposição sexual nem racial e geralmente ocorrem em cães de meiaidade a idosos.
24,25 Feocromocitomas em gatos são
raramente relatados e normalmente são diagnosticados em necropsia, por causa de sua baixa incidência ou pelos sinais
vagos e esporádicos. Assim como nos cães, os sinais estão relacionados com o excesso de catecolaminas ocasionando
hipertensão grave, insuficiência cardíaca congestiva, efusão pleural e descolamento de retina. Polidipsia e poliúria também
podem ser observadas.
26
Diagnóstico
Com a melhoria das técnicas de diagnóstico por imagem, muitas neoplasias de adrenal têm sido diagnosticadas antes
mesmo da manifestação clínica e tornamse um dilema sobre qual conduta seguir tanto em animais como em seres
humanos. São os chamados incidentalomas.
27 Radiografias, ultrassonografia abdominal, tomografia computadorizada e
ressonância magnética são muito importantes e úteis na identificação, localização e caracterização de uma formação em
adrenal, mas nenhum desses métodos é capaz de diferenciar um tumor benigno de um maligno.
19
Em estudo recente, incidentalomas foram comumente observados em cães com 9 anos ou mais e devese suspeitar de
malignidade, quando suas dimensões máximas são iguais ou maiores a 20 mm.
28
A maioria dos incidentalomas é benigno, entretanto adenocarcinomas e lesões metastáticas em adrenais podem ocorrer.
Devese realizar avaliação física e laboratorial cuidadosa nesses pacientes para determinar a importância do achado.
27,29
Ultrassonografia, em Medicina Veterinária, geralmente é a primeira modalidade de diagnóstico por imagem utilizada para
avaliar as adrenais de cães e gatos. O estadiamento correto com relação ao tamanho e à invasão de estruturas vasculares é
importante para determinar a melhor abordagem terapêutica. Tumores com mais de 5 cm apresentam maior risco de
trombos e a ultrassonografia é geralmente utilizada para determinar se ocorreu invasão vascular (Figuras 35.1 e 35.2).
30
Descrições ultrassonográficas das formações variam de bem circunscritas, homogêneas e isoecogênicas comparadas ao
córtex do rim até complexas com ecogenicidade heterogênea, irregular e pobremente circunscrita. Trombos tumorais são
caracterizados como formações bem circunscritas com aumento de ecogenicidade intravascular ou intraluminal.
Estatisticamente, feocromocitomas formam mais trombos que outros tipos de tumores de adrenal.
30
Em estudo com 36 tumores de adrenal, o exame ultrassonográfico identificou corretamente 86% das invasões vasculares.
Obtiveramse 100% de sensibilidade e 96% de especificidade na identificação de trombos que invadiam o lúmen da veia
cava caudal. Quando todas as formas de invasão vascular eram incluídas na avaliação e também tumores com invasão da
parede de vasos adjacentes sem trombo intraluminal concomitante, obtiveramse 76% de sensibilidade e 96% de
especificidade.
30
Figura 35.1 Ultrassonografia: formação em adrenal direita heterogênea e hipervascularizada medindo 5,2 × 3 cm. Trombo
em veia cava caudal, medindo 2,8 × 1,2 cm, obliterando quase totalmente o lúmen. Canina, Maltês, fêmea castrada, 6
anos.
Figura 35.2 Ultrassonografia: adrenal esquerda medindo 4,4 × 2,9 cm, contornos irregulares, aspecto ovalado,
predominantemente sólido e ecogênico. Trombo em aorta caudal medindo 3,4 × 0,54 cm. Canina, sem raça definida,
fêmea castrada, 11 anos.
Com o surgimento da tomografia computadorizada no Brasil, a ultrassonografia tornouse um exame de triagem na
avaliação de tumores adrenais e a tomografia, essencial para a decisão e o planejamento cirúrgico.
Tomografias computadorizadas contrastadas aumentam a acurácia em detectar invasão vascular regional em cães. É um
método sensível e específico précirúrgico para determinar a invasão vascular intraluminal de massas adrenais. A invasão
vascular ocorre pelo lúmen da veia frênicoabdominal e, então, estendese para as veias da adrenal, e não pela invasão
direta da parede vascular ou destruição. Tumores com invasão vascular são malignos e geralmente são feocromocitomas
(Figura 35.3). Apresentam 92% de sensibilidade e 100% de especificidade.
31
Imagens de tomografia em seres humanos muitas vezes podem sugerir o tipo tumoral pela característica da imagem,
entretanto o diagnóstico definitivo ocorre apenas após análise microscópica da formação. Recentemente, um estudo com 17
cães com neoplasias primárias de adrenal tentou correlacionar os achados de imagem com o resultado histopatológico.
Apesar de algumas características da imagem estarem correlacionadas com o comportamento da neoplasia com
concordância da análise microscópica, outras características apresentam sobreposição entre os tipos tumorais limitando o
potencial de distinção pela tomografia.
32
Avaliação laboratorial dos pacientes com tumores adrenocorticais é fundamental. A diferenciação entre tumores
funcionantes, não funcionantes, dependentes (hiperadrenocorticismo hipofisário) ou independentes de ACTH são
importantes para a correta escolha do tratamento. Para isso, diversos testes laboratoriais estão disponíveis para o
diagnóstico do hiperadrenocorticismo, cada um com suas vantagens e limitações, que são discutidas em várias publicações
na literatura científica. São eles: supressão à baixa dose de dexametasona, teste de estimulação com ACTH, supressão à
alta dose de dexametasona, concentração de ACTH endógeno, relação cortisol: creatinina urinária. Podese combinar esses
exames para o diagnóstic.
Figura 35.3 Tomografia computadorizada: adrenal direita com formato tendendo a oval, aspecto grosseiro heterogêneo,
limites parcialmente definidos, com acentuado realce ao meio de contraste, além de apresentar áreas hipodensas
grosseiras em permeio. Em polo cranial da massa, verificase ramo que progride e encontrase intravascular à veia cava
caudal compatível com trombo. Diagnóstico histopatológico: feocromocitoma associado a trombo neoplásico em veia cava
caudal. Canino, Maltês, macho não castrado, 9 anos.
O diagnóstico de tumores medulares de adrenal é desafiador e muitas vezes inconclusivo. Alguns testes laboratoriais têm
sido descritos, entretanto ainda não estão disponíveis na rotina da Medicina Veterinária brasileira, como a inibina discutida
anteriormente.
Catecolamina urinária e a relação metanefrina/creatinina urinária parecem avaliações promissoras no diagnóstico do
feocromocitoma. Entretanto, a coleta do exame deve ser feita na residência do animal, pois o estresse da visita ao hospital
pode aumentar a excreção da catecolamina urinária e excreção da metanefrina.
3335 Mensuração da metanefrina livre
plasmática é o teste de eleição para diagnóstico de feocromocitoma em humanos. Em cães, esse método temse
demonstrado efetivo enão invasivo para o diagnóstico com excelente sensibilidade e especificidade.
36
Além dos testes laboratoriais, outros métodos de diagnósticos podem ser úteis no diagnóstico do feocromocitoma, por
exemplo, avaliação da pressão arterial sistêmica e exame de fundo do olho. São exames de baixa especificidade, mas seus
resultados podem aumentar a suspeita desse tipo de tumor. O aumento da pressão arterial sistêmica pode ocasionar
hipertensão grave em virtude do aumento de secreção das catecolaminas pelo tumor, entretanto pacientes com pressão
arterial normal ou discreta a moderadamente aumentadas não excluem o feocromocitoma que pode não estar secretando
catecolaminas. A hipertensão ocasionada pelo tumor pode não ser persistente, portanto o exame de fundo do olho é
fundamental para avaliar os vasos da retina que podem demonstrar tortuosidade dos vasos, pequenos focos de hemorragia
e, finalmente, descolamento da retina.
Feocromocitomas podem ocasionar lesões no miocárdio, isquemia e fibrose que conduzirão a distúrbios de ritmo
cardíaco gerando bloqueios atrioventriculares de terceiro grau que podem evoluir para paradas cardíacas. Avaliação
eletrocardiográfica e ecocardiográfica são recomendadas em todos os pacientes com tumores adrenais.
37
Avaliação citológica obtida a partir de aspirados por agulha fina guiada por ultrassom, aspirados por agulha fina
intraoperatória ou por imprint pode ser útil na definição da origem da neoplasia, entretanto a distinção entre benigno e
maligno é difícil. Representa um método rápido e fácil para identificar a origem tumoral e permite decidir se algum
cuidado será necessário antes do procedimento cirúrgico, principalmente nos casos de feocromocitoma em que a
fenoxibenzamina é indicada para evitar crises hipertensivas transcirúrgicas. Na prática, dois aspectos devem ser levados em
consideração. Primeiro, o risco de complicações associado à aspiração por agulha fina em adrenais suspeitas de tumores
produtores de catecolaminas e que podem ser fatais (dor, hemorragia e hipertensão); e, posteriormente, a utilidade do
resultado no manejo clínico da neoplasia, já que a distinção entre benigno e maligno não é possível e não alterará a
abordagem, a menos que a suspeita de tumores metastáticos em adrenais seja grande, sendo então altamente recomendada
sua realização. Citologias em tumores adrenais de seres humanos têm sido relatadas como catastróficas.
38
Tratamento
A cirurgia é o tratamento de eleição para tumores adrenocorticais em cães com hiperadrenocorticismo ACTH independentes
e passíveis de remoção (Figuras 35.4 e 35.5). Tratase de um procedimento complexo do ponto de vista anestésico,
cirúrgico e de terapia intensiva, principalmente se houver envolvimento da veia cava. A mortalidade transcirúrgica varia de
9 a 60% e pode ser necessária a eutanásia no momento da cirurgia.
39,40
Em cirurgias eletivas, a mortalidade transcirúrgica é de 5,7%, enquanto nas adrenalectomias de emergência decorrentes
da hemorragia adrenal aguda, o risco é de 50%. Complicações que podem ocorrer durante a cirurgia são hipotensão,
hipertensão, taquicardia, arritmias ventriculares e hemorragia. A média da sobrevida em cirurgias eletivas é de 492 dias,
enquanto nas emergenciais é de 208 dias.
41
Adrenalectomia unilateral associada à adrenalectomia parcial contralateral foi relatada com sucesso em um cão
diagnosticado com feocromocitoma (adrenalectomia unilateral) e adenocarcinoma adrenocortical (adrenalectomia parcial).
42
A presença de trombo neoplásico na veia cava é um desafio cirúrgico e a venotomia e trombectomia são necessárias,
tornando o procedimento mais complexo e de maior taxa de mortalidade (Figuras 35.6 e 35.7).
43 Ocasionalmente, a
trombectomia é impossível pela venotomia. Nessa situação, a remoção em bloco da porção da veia cava (venectomia) pode
ser realizada com boa evolução pósoperatória e sobrevida, pois a oclusão da veia cava pelo trombo permitiu com o tempo
a formação de uma circulação colateral.
44 Em certos casos, a nefrectomia deve ser realizada por comprometimento do órgão
pelo tumor (Figura 35.8).
A adrenalectomia geralmente é realizada via laparotomia ventral pela linha média ou paracostal. O acesso da adrenal
direita por qualquer uma das vias oferece pouca exposição e a manipulação da adrenal tornase difícil (Figura 35.9). Um
novo acesso descrito na literatura por abordagem intercostal, realizando a incisão no 12
o espaço intercostal direito,
demonstrou exposição superior da adrenal, facilitando o procedimento cirúrgico.
45
Adrenalectomias por laparoscopia foram descritas na literatura como método alternativo e menos invasivo à laparotomia
ou cirurgia retroperitoneal para o tratamento de adenocarcinomas adrenocorticais unilaterais.
46,47
Quando a cirurgia não é possível em virtude das condições relacionadas com o paciente ou proprietário, podese
recomendar o tratamento clínico utilizando o mitotano (agente citotóxico) ou trilostano (agente não citotóxico). O tipo de
medicamento utilizado não influencia o tempo de sobrevida em cães com hiperadrenocorticismo independentes de ACTH e,
apesar de o mitotano ser o medicamento de eleição por anos, atualmente recomendase o uso do trilostano como primeira
intenção por ocasionar efeitos colaterais menos frequentes e discretos.
48
Em feocromocitomas, a cirurgia também é o procedimento de eleição e deve ser realizada por anestesistas e cirurgiões
experientes em razão do potencial risco de complicações secundárias à secreção de catecolaminas.
1 Quimioterapia não foi
avaliada com esse tipo de tumor. Radioterapia utilizando a metaiodobenzilguanidina radiomarcada com iodo 131 (
131
IMIBG) para o tratamento de um cão com feocromocitoma inoperável foi descrita e, como resultado, foi obtida doença
estável por 1,5 mês.
49
Figura 35.4 Adrenalectomia esquerda. Diagnóstico histopatológico: adenoma adrenocortical. Canino, Beagle, fêmea não
castrada, 13 anos.
Figura 35.5 Adrenal esquerda. Diagnóstico histopatológico: adenocarcinoma adrenocortical. Canino, Beagle, fêmea
castrada, 13 anos.
Figura 35.6 Adrenal direita durante procedimento de venotomia e trombectomia. Diagnóstico histopatológico:
feocromocitoma maligno. Canino, Maltês, macho não castrado, 9 anos.
Figura 35.7 Macroscopia de neoplasia de adrenal direita e trombo de veia cava caudal após procedimento de
adrenalectomia, venotomia e trombectomia. Diagnóstico histopatológico: feocromocitoma maligno. Canino, Maltês, macho
não castrado, 9 anos.
Figura 35.8 Macroscopia de neoplasia de adrenal direita com comprometimento do rim, sendo necessária a nefrectomia.
Diagnóstico histopatológico: adenocarcinoma adrenocortical. Canino, American Stafordshire Terrier, macho castrado, 11
anos.
Prognóstico
Cães com tumores adrenocorticais não funcionantes sem a realização de adrenalectomia apresentam maior sobrevida (média
de 17,8 meses) que aqueles submetidos ao procedimento cirúrgico. O peso corporal está inversamente relacionado com a
sobrevida. Cães com metástases e tumores grandes têm prognóstico ruim. Hipertensão está relacionada com crescimento
tumoral e pode ser um indicativo do potencial de desenvolvimento tumoral.
29
O aperfeiçoamento dos protocolos anestésicos, cirúrgicos e de terapia intensiva resultou em menor mortalidade
transcirúrgica (13%) do que relatado antigamente (20 a 28%).
29
Hemorragias adrenais agudas têm prognóstico reservado. Invasão tumoral em veia cava caudal não altera a
sobrevida.
41,43
Figura 35.9 Exposição da adrenal direita por acesso paracostal direito. Diagnóstico histopatológico: adenoma
adrenocortical. Canino, Chowchow, fêmea castrada, 9 anos.
O prognóstico para cães com feocromocitoma depende do tamanho do tumor, da presença de metástases e da invasão
local. A sobrevida média é de 374 dias após a cirurgia com alguns casos alcançando 2 a 3 anos. Cães sem doença
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
metastática após a cirurgia apresentam bom prognóstico.
1
O prognóstico para cães com neoplasia adrenocortical geralmente é bom para os que sobrevivem ao procedimento
cirúrgico. Recidiva local e metástases parecem ser baixas. A cirurgia, apesar de sua complexidade, favorece um bom ou
melhor prognóstico que o tratamento clínico crônico.
40
Metastasectomia hepática em um cão com adenocarcinoma adrenocortical foi relatada com sucesso, alcançando sobrevida
maior que 3 anos.
50
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Introdução
O hipotálamo é uma estrutura cerebral muito importante, relacionada com o sistema endócrino e com a regulação de
funções viscerais. Localizase na base do diencéfalo no assoalho do terceiro ventrículo, encontrandose cranialmente o
quiasma óptico e caudalmente os corpos mamilares. Dividese em três porções: hipotálamo rostral, grupo intermediário de
núcleos e hipotálamo caudal. Em uma de suas porções, uma estrutura, o túber cinéreo, estendese ventralmente até o
pedículo da hipófise, originando a neurohipófise. Entre suas principais funções, destacamse a produção de hormônio
antidiurético (HAD), ocitocina e hormônios reguladores da secreção hipofisária, como o hormônio liberador de tirotropina
(TRH), o liberador do hormônio do crescimento (GHRH), o liberador da corticotropina (CRH), a somatostatina, entre
outros. Além disso, é responsável, por meio de ligações com o sistema límbico, pela regulação de funções viscerais, como
resposta simpática e parassimpática, estímulo de fome e sede, termorregulação, ritmos circadianos e sono.
A hipófise é uma pequena glândula localizada na base do cérebro e descansa sobre a sela túrcica, no osso basisfenoide.
Projetase rostrocaudalmente, com seu eixo maior praticamente paralelo à superfície ventral do cérebro, com a qual está
intimamente relacionada às estruturas da base cerebral, principalmente ao hipotálamo, com o qual se conecta por um
pedículo e um sistema porta – circulação hipotalâmica – portahipofisária. Está envolvida por duas camadas da duramáter,
uma externa que acompanha a fossa pituitária e junta o endósteo com a cápsula da hipófise; e uma interna, que passa sobre
a porção dorsal da glândula, como diafragma da sela. Estas camadas também envolvem os seios cavernosos na porção
ventrolateral da glândula. A glândula é dividida, morfológica e funcionalmente, em duas porções distintas, a adenohipófise
e a neurohipófise. A primeira subdividese em três partes: distal (pars distalis), intermédia (pars intermedia) e tuberal
(pars tuberalis). A neurohipófise também se divide em três porções: eminência mediana do túber cinéreo, pedículo
hipofisário e lobo posterior (pars nervosa). Em cães adultos, a hipófise mede aproximadamente de 6 a 10 mm de
comprimento, 5 a 9 mm de largura e 4 a 5 mm de altura, mas o tamanho pode apresentar variações maiores entre raças ou
mesmo entre cães de pequeno e grande porte.
Diversos hormônios estimulantes são secretados pela adenohipófise. As células secretórias são classificadas como
acidófilas, basófilas e cromófobas, conforme suas afinidades por corantes de rotina, sendo cada uma delas responsável pela
produção de hormônios específicos, que agem diretamente na reprodução e no metabolismo geral do organismo. As
acidófilas secretam hormônio do crescimento (GH), somatomedina (fator de crescimento semelhante à insulina [IGF]) e
prolactina; as basófilas secretam hormônio foliculoestimulante (FSH) e hormônio luteinizante (LH); as cromófobas
secretam adrenocorticotropina (hormônio adrenocorticotrófico [ACTH]) e hormônio estimulante dos melanócitos (MSH).
A produção e a liberação desses peptídios dependem das ações de fatores hipotalâmicos. A pars intermedia também produz
ACTH e MSH. Essa região é inervada por axônios dopaminérgicos, e o aumento do tônus dopaminérgico inibe a síntese de
próopiomelanocortina na pars intermedia. A neurohipófise libera o HAD e a ocitocina.
Neoplasias do hipotálamo
■
Entre as neoplasias primárias que acometem o hipotálamo, o astrocitoma é a mais comum. Cães com astrocitoma
hipotalâmico desenvolvem síndrome diencefálica, que se caracteriza por alteração no estado de consciência, déficit em
reações posturais e em alguns pares cranianos (II, III, IV, VI), além de alterações endócrinas e anormalidades na
termorregulação e no apetite. Glioblastoma multiforme (astrocitoma grau IV) e astrocitoma anaplásico (grau III) também já
foram relatados no hipotálamo em caninos. Os meningiomas intracranianos da região ventral do cérebro também podem
acometer o hipotálamo. Em relato de 28 casos de meningioma intracranial, 6 acometiam o hipotálamo e o quiasma óptico.
O hipotálamo está mais sujeito a sofrer compressão e destruição a partir de neoplasias pituitárias, e grande parte do quadro
clínico decorre desse fenômeno. Metástases de carcinoma mamário, melanoma maligno e linfossarcoma também ocorrem.
Pirexia foi descrita em cão com metástase de linfoma epitelitrópico no hipotálamo. Também há relatos de diabetes insípido
decorrentes de neoplasias secundárias no hipotálamo. Neoplasias de células germinativas suprasselar que comprimiam o
hipotálamo foram descritas em cães, causando sinais de cegueira e poliúria.
Hamartomas são malformações locais semelhantes a neoplasias. Apresentamse como proliferações desordenadas de
tecido vascular (artérias, veias ou capilares) que tendem a se dilatar e apresentar formato sinusoidal, podendo ocasionar
hemorragias. Hamartomas hipotalâmicos são raros em cães e acometem animais jovens, por tratarse de formação anômala
de resquícios embrionários. Podem ser subclínicas, mas lesões grandes e hemorrágicas ocasionam alterações neurológicas,
como colapso flácido agudo. Em geral, são achados acidentais de necropsia.
Neoplasias da hipófise
A hipófise ou pituitária pode ser acometida por diversos tipos de neoplasias, primárias, como adenomas/adenocarcinomas e
craniofaringiomas, ou secundárias, como as metástases de diversos tumores. Essas neoplasias são funcionais ou não. As
funcionais são responsáveis por diversas síndromes, dependendo do hormônio envolvido. Envolvimento hipofisário por
tumor de células granulares também já foi descrito em cães, causando alterações neurológicas, mas o envolvimento
endócrino não foi confirmado. Apesar de incomum, a hipófise também está sujeita à metástase de linfossarcomas,
melanomas malignos, adenocarcinomas mamários, carcinoma pancreático, osteossarcoma e ependimoma. Esses tumores
metastáticos apresentam o mesmo poder destrutivo das neoplasias primárias, podendo resultar em sinais neurológicos e
endócrinos, nesses casos relacionados com a hipofunção da glândula.
Craniofaringioma
Incidência e etiologia
O craniofaringioma é uma neoplasia rara e pouco descrita em cães e gatos. Por não ser uma enfermidade frequente, não foi
possível estabelecer predisposição racial ou sexual. Acomete animais jovens, mas os sinais clínicos podem aparecer
somente em animais adultos.
Surge a partir de células escamosas na pars tuberalis, conhecida como ducto craniofaríngeo ou bolsa Rathke. Essa
estrutura é uma invaginação dorsal do ectoderma orofaríngeo embrionário, que cresce dorsalmente, pelo canal
craniofaríngeo, fundindose com o infundíbulo para formar a hipófise.
Em geral, é benigno, mas sua localização o torna potencialmente maligno. Essa neoplasia é frequentemente grande, pois
cresce ao longo da base do cérebro e envolve vários nervos cranianos dorsalmente até o hipotálamo e o tálamo. Raramente
apresenta caráter invasivo, havendo apenas relatos de craniofaringiomas malignos em gatos. Em razão de sua localização,
causa compressão de hipófise, hipotálamo e nervos cranianos, o que proporciona anormalidades endócrinas múltiplas e
alterações neurológicas. Não apresenta atividade secretora.
Sinais clínicos
Clinicamente, alterações neurológicas como anisocoria, andar em círculos, incoordenação, sonolência e convulsões
decorrem da compressão de estruturas cerebrais adjacentes. Sinais de doenças endócrinas também são comuns nesses
casos. Panhipopituitarismo, nanismo hipofisário, hipotireoidismo, diabetes insípido central e hipoadrenocorticismo já
foram descritos em animais com craniofaringioma. A síndrome adiposogenital, caracterizada por polifagia e obesidade,
também já foi relatada. Nesses casos, polidipsia, poliúria e obesidade são os sinais clínicos mais evidentes. As alterações
endócrinas decorrem da compressão e destruição da hipófise e do hipotálamo.
Diagnóstico
O diagnóstico baseiase na presença de alterações clínicas referentes a uma lesão “ocupadora de espaço” em estruturas da
base cerebral, como hipotálamo, ponte e quiasma óptico, associadas a alterações endócrinas, como poliúria, polidipsia,
■
obesidade e, em casos mais graves, colapso. A tomografia computadorizada e a ressonância magnética são métodos
diagnósticos úteis, mas apenas evidenciam a lesão, não podendo confirmar sua origem. O diagnóstico definitivo é feito
pelo exame histopatológico. São estruturas císticas e/ou sólidas, fortemente aderidas ao cérebro. Em geral, apresentam
consistência firme, superfície irregular e coloração amarronzada. A porção sólida apresenta células epiteliais colunares
arranjadas em cordões, ancorados em uma membrana basal, dentro de um estroma fibroso. As áreas císticas, formadas por
epitélio escamoso estratificado, podem conter detritos de queratina e coloide. Áreas de necrose e mineralização podem ser
vistas no interior da neoplasia.
Os diagnósticos diferenciais consistem em outras neoplasias de hipófise, como adenomas/adenocarcinomas não
funcionais, teratomas, ameloblastomas e cistos odontogênicos calcificados.
Estadiamento
Como se trata de uma neoplasia rara, o estadiamento clínico não está definido.
Tratamento
Não há relatos de terapias bemsucedidas em Medicina Veterinária. Já na Medicina Humana, o tratamento de escolha para
crianças é a ressecção total. Porém, quando esse tratamento não é possível, ressecção parcial com radioterapia é uma
alternativa. Quimioterapia intratumoral com interferonalfa em craniofaringiomas císticos mostrouse efetiva, mas a dose
ideal não foi estabelecida para seres humanos.
Prognóstico
Mesmo a forma benigna apresenta prognóstico reservado, em razão da localização, do crescimento rápido e da ausência de
terapias eficientes.
Adenoma de hipófise
As neoplasias são mais frequentes na adenohipófise, podendo ocorrer tanto na pars distalis quanto na pars intermedia,
mas aproximadamente 70% surgem na pars distalis. Os adenomas podem ser classificados como acidófilos, basófilos, ou
cromófobos, mas essa classificação não determina, necessariamente, suas propriedades funcionais. Essa classificação pode
ser ainda mais específica com base no tipo de célula: os adenomas corticotrópicos e melanotrópicos surgem a partir de
células cromófobas da pars distalis, o adenoma corticotrópico se origina de cromófobos da pars intermedia e o adenoma
somatotrópico, de células acidófilas. Podem ser ativos e secretar um ou mais hormônios que causam hiperadrenocorticismo
ou acromegalia em pequenos animais, porém a forma não funcional é a mais frequente. As neoplasias ativas, secretoras de
ACTH, também podem receber o nome de adenoma corticotrófico ou corticotrofinoma. Também podem ser classificados
em relação ao tamanho: tumores com mais de 1 cm de diâmetro são considerados macroadenomas (Figura 36.1); os
menores, microadenomas. Outra forma de classificação baseiase na projeção do tumor em relação à sela túrcica, dividindo
os adenomas em intrasselar ou extrasselar.
Incidência e etiologia
As neoplasias de hipófise são mais comuns em cães, sendo também encontradas em outros animais domésticos; em gatos,
são mais raras. Entretanto, alguns estudos em felinos evidenciaram uma prevalência de que 9,3% dos tumores
intracranianos estão localizados na hipófise. Aproximadamente 75% de cães com adenoma pesam menos de 20 kg. Poodle,
Teckel, Beagle, diversos Terriers, Boxer e Pastoralemão são as raças que têm maiores riscos de apresentar adenomas
funcionais. Entretanto, em estudos recentes não foi identificada predisposição genética para o desenvolvimento dos
adenomas de hipófise ou relação ao tipo (intrasselar ou extrasselar), tendo em vista cães puros ou de raças misturadas. Os
adenomas da pars intermedia são mais comuns em raças não braquicefálicas, sendo as fêmeas mais acometidas que os
machos e ocorrendo principalmente em animais com mais de 9 anos de idade. Os poucos casos relatados em gatos não
permitem estabelecer predisposição racial, sexual e etária definitiva. Porém, gatos machos, tanto de pelo curto quanto
longo, acima de 8 anos de idade, são os mais acometidos. Em cães, adenomas cromófobos (corticotrópico) são mais
frequentes, ao passo que os gatos costumam apresentar mais adenomas acidófilos (somatotrópicos), mas os cromófobos
(somatotrópicos ou corticotrópicos) também podem ocorrer. Há relatos de adenoma duplo (somatotrópicos e
corticotrópicos) em porções diferentes da hipófise de cães e gatos.
Figura 36.1 Macroadenoma de hipófise canina (seta).
Em relação aos corticotrofinomas, existem duas teorias para seu desenvolvimento: a hipotalâmica e a monoclonal. A
primeira está relacionada com uma secreção excessiva de CRH ou vasopressina pelo hipotálamo. Defeitos nos receptores
de glicocorticoides podem levar a uma maior estimulação das células corticotróficas em virtude da diminuição do efeito
inibidor do cortisol. A neurodegeneração dopaminérgica em pacientes idosos ou a diminuição da expressão de receptores
dopaminérgicos tipo 2também podem causar menor inibição da área corticotrófica, induzindo a ocorrência de hiperplasia da
hipófise e aumentando a chance de ocorrência de alguma mutação somática. Se as mutações ocorrerem no gene dos
receptores de corticoide, haverá maior resistência aos glicocorticoides, que precede a formação do corticotrofinoma. A
segunda teoria – a mais aceita na atualidade – propõe que a lesão da hipófise seja primária e ocorra por meio de uma
mutação somática que desenvolve um clone tumoral.
Foi encontrada superexpressão do protooncogene tirosinoquinase cMYC em casos de tumores de hipófise, enquanto
não parece haver anormalidades em outros protooncogenes. Em alguns corticotrofinomas, há diminuição da concentração
de p27, sugerindo que a inativação de mecanismos póstrancricionais possa estar envolvida no aparecimento da neoplasia.
Alterações nas funções de receptores nas células corticotróficas também podem estar envolvidas no surgimento dos
adenomas. A superexpressão de receptores de vasopressina 3 pode estimular de forma crônica a área corticotrófica,
induzindo ou auxiliando no crescimento clonal das células. Apesar de não ser comum, a mutação nos genes de resistência
ao corticoide foi descrita em tumores secretores de ACTH. Recentemente, verificaramse decréscimos da expressão da 11
βhidroxisteroide desidrogenase tipo1 e aumento no tipo2. Acreditase que essa alteração tenha um papel importante no
crescimento dos corticotrofinomas
Comportamento natural
Os adenomas são considerados neoplasias benignas com crescimento lento, em geral dorsocaudal, por apresentarem a sela
diafragmática incompleta, podendo, nesses casos, comprimir o hipotálamo e estruturas associadas. Em cães, a maioria dos
adenomas é considerada microadenoma, com diâmetro variando de 3 a 12 mm. Apenas 15 a 20% dos casos apresentam
macroadenomas. Entretanto, existe uma forte correlação entre tumores de maior volume e cães de grande porte. Em gatos,
os macroadenomas correspondem a mais de 90% das neoplasias de hipófise. Essa neoplasia apresenta crescimento dorsal,
em direção ao hipotálamo e ao tálamo. Apesar de serem classificados histologicamente como adenoma, alguns podem
invadir tecidos vizinhos, mas não causam metástase. Além disso, apresentam secreção de hormônios (ACTH, GH, MSH e
outros), mas a maioria é não funcional. Em cães, os tumores funcionais secretores de ACTH são responsáveis pela
síndrome clínica de hiperadrenocorticismo. A secreção excessiva de ACTH não está relacionada com a concentração de
CRF no liquor dos cães acometidos, descartando envolvimento do hipotálamo no desenvolvimento da síndrome de Cushing
em cães. Aproximadamente 10% dos macrotumores de hipófise não secretam hormônios, entretanto não há relação entre a
capacidade secretora do tumor e seu tamanho.
A proteína p53 não é um achado consistente em tumores de hipófise. Dessa forma, sua mutação não parece estar
relacionada com o surgimento tumoral, mas estudos têm proposto que ela apresenta papel importante no comportamento
agressivo da neoplasia.
Sinais clínicos
A sintomatologia depende do tamanho e do tipo de hormônio secretado, sendo assintomáticos os microadenomas não
funcionais. Os macroadenomas causam sinais neurológicos decorrentes de lesões locais, como cegueira, paralisia de nervos
cranianos e cabeça pendente, ou relacionados com o aumento da pressão intracraniana, como desorientação, ataxia,
inapetência, andar em círculos e convulsões. Apesar da proximidade entre a hipófise e o quiasma óptico e outras fibras
nervosas visuais, cegueira e outras alterações da visão raramente são encontradas. Narcolepsia já foi descrita em cães com
macroadenomas de hipófise. O crescimento do tumor sobre a região do hipotálamo, produtora da hipocretina, pode reduzir
a produção desse neurotransmissor excitatório, que apresenta papel importante no controle do sono, vigília e apetite,
causando sonolência diurna e alteração do apetite nos animais acometidos. Em felinos, a cegueira seguida de alteração do
nível de consciência foram as alterações mais comuns encontradas em pacientes com tumores de hipófise.
Hipopituitarismo e diabetes insípido podem se desenvolver na presença de grandes neoplasias que causem destruição do
restante da hipófise e do hipotálamo. Macroadenoma melanocorticotrópico da pars intermedia já foi considerado o
causador de diabetes insípido em cães. Embora necroses e hemorragias associadas ao tumor sejam raras, há relato de
apoplexia pituitária em um Pointer Alemão, secundária à hemorragia de um macroadenoma. O cão apresentou vômito,
alterações visuais, convulsões, nível de consciência alterada e disfunção diencefálica. O hiperadrenocorticismo é uma
síndrome bastante documentada em cães, mas pouco descrita em gatos. O adenoma corticotrópico secreta grande
quantidade de ACTH, que estimula a produção de cortisol pela cortical da adrenal, que, por sua vez, encontrase
hiperplásica. A fisiopatologia relacionase com a produção excessiva de glicocorticoide e os sinais clínicos mais comuns
são polifagia, polidipsia, poliúria, abdome pendular e fraqueza muscular (Figura 36.2). É uma das causas de diabetes
melito resistente à insulina, tanto em cães quanto em gatos. Os sinais cutâneos também são pronunciados: alopecia bilateral
variando de simétrica a generalizada, atrofia e calcinose cutânea, seborreia e infecções secundárias (Figura 36.3). Nos
gatos, fragilidade cutânea e abscessos recorrentes são comuns. Sinais neurológicos como estupor, inapetência, andar em
círculos e alterações visuais ocorrem nos casos de macroadenomas funcionais. Nos gatos, o adenoma secretor de GH (em
geral, um adenoma acidófilo na pars distalis) causa uma síndrome clínica conhecida como acromegalia. As alterações
decorrem das ações catabólica e diabetogênica do GH, anabólica da somatomedina e da compressão de estruturas cerebrais
pelo macroadenoma. A principal manifestação clínica observada é o diabetes melito resistente à insulina, sendo os sinais
clínicos mais evidentes a poliúria, a polidipsia e a polifagia. Aumento de tamanho corpóreo e de órgãos internos (fígado,
rim e coração), alargamento do abdome e da cabeça, prognatia inferior, aumento dos espaços interdentais, espessamento da
pele e pregas no pescoço estão relacionados com o efeito anabólico. Alterações articulares e nas funções cardíaca e renal
também ocorrem. Já alterações neurológicas centrais, decorrentes do crescimento tumoral, são pouco comuns.
Figura 36.2 Cão da raça Pinscher com hiperadrenocorticismo apresentando abdome pendular.
Figura 36.3 Cão da raça Poodle com hiperadrenocorticismo apresentando rarefação pilosa generalizada.
Diagnóstico
Nos casos de neoplasias funcionais, o diagnóstico baseiase principalmente em sinais clínicos e testes endócrinos.
Neoplasias produtoras de ACTH causam um quadro clínico bastante sugestivo de hiperadrenocorticismo, mas neoplasias
da cortical adrenal produtoras de cortisol também cursam com o mesmo quadro. Exames laboratoriais de rotina sugerem,
mas não confirmam a doença. Exames hematimétricos revelam eritrocitose e leucograma de estresse. No perfil bioquímico
sérico, há aumento da atividade da fosfatase alcalina, hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia; na urinálise, há baixa
densidade específica e sinais de infecção são bastante comuns. Hiperglicemia e glicosúria podem ocorrer em casos de
diabetes melito secundário. O diagnóstico definitivo se realiza por meio de testes endócrinos, como a estimulação com
ACTH exógeno e a supressão com dose baixa de dexametasona. Esses testes confirmam a doença, mas muitas vezes não
são capazes de diferenciar entre hipófisedependente ou adrenaldependente. O teste de supressão com dose baixa de
dexametasona ajuda a elucidar a origem da lesão em alguns casos de hiperadrenocorticismo hipófisedependente se alguns
desses três critérios forem evidenciados no exame: cortisol plasmático menor que 1,4 µg/dℓ após 4 h da administração da
dexametasona; cortisol plasmático inferior a 50% do cortisol basal após 4 h; ou cortisol plasmático inferior a 50% do
cortisol basal após 8 h. Se nenhum desses for observado no exame, serão necessários outros exames para diferenciar o
hiperadrenocorticismo. Teste de supressão com dose alta de dexametasona e concentração sérica de ACTH auxilia na
diferenciação. Em alguns casos, ocorrem simultaneamente tumores em hipófise e em adrenal. Testes endócrinos de rotina
não são capazes de diferenciar um micro de um macroadenoma, mas estudos recentes demonstraram que as concentrações
séricas de próopiomelanocortina e próopioadrenocorticotropina estão relacionadas com o tamanho dos adenomas
funcionais. Em gatos com suspeita de acromegalia, exames laboratoriais revelam aumento da atividade de enzimas
hepáticas (fosfatase alcalina e alanina transaminase), hiperfosfatemia, hipercolesterolemia, hiperproteinemia e eritrocitose,
mas hiperglicemia e glicosúria, decorrentes de diabetes melito secundário, são os achados mais comuns. O diagnóstico
definitivo baseiase na mensuração do GH sérico, mas não há testes válidos para gatos e os disponíveis para seres humanos
podem não mensurar o GH felino de modo adequado.
A ressonância magnética e a tomografia computadorizada são métodos úteis para identificação de neoplasias
intracranianas. Já para identificação de massas hipofisárias, são necessárias técnicas contrastadas de tomografia
computadorizada (Figura 36.4). A ressonância magnética é um método seguro e confiável para identificar macroadenomas
de hipófise, pois testes endócrinos de rotina não são capazes de predizer o tamanho do tumor. Além de avaliar o tamanho
da massa, é capaz de mostrar lesões decorrentes da compressão neoplásica, como hidrocefalia obstrutiva. A avaliação por
métodos de imagem auxilia na escolha do tratamento e no estabelecimento de prognóstico. A tomografia computadorizada,
além de identificar a massa, é utilizada para classificar a neoplasia. A classificação por tamanho, como micro ou
macroadenoma, pode ser realizada com esse método diagnóstico, mas como há muita variação de tamanho entre os
pacientes caninos, sugerese a classificação como intrasselar ou extrasselar, dependendo da projeção da neoplasia para fora
da sela túrcica. Estudo revelou que as fêmeas apresentam predominância de tumores extrasselares, enquanto os machos
apresentam intrasselares, e animais adultos a idosos apresentam a forma extrasselar, enquanto cães jovens, mais
comumente a intrasselar. Os microadenomas podem ser difíceis de serem avaliados nas tomografias contrastadas, em
virtude da isoatenuação com áreas vizinhas. O ideal é a utilização da tomografia computadorizada dinâmica, com modelo
espiral, para obter uma melhor visibilidade dessas neoplasias. A ressonância magnética apresenta melhor diferenciação
entre a hipófise e os tecidos vizinhos, aumentando seu valor como método diagnóstico.
Figura 36.4 Imagem de macroadenoma corticotrófico associado a hiperadrenocorticismo com graves manifestações
neurológicas em cão, Pitbull, obtida por tomografia computadorizada. Imagem cedida por Álan Gomes Pöppl.
O diagnóstico definitivo se faz por meio dos achados histológicos e, dependendo da localização (pars distalis ou pars
intermedia) e das células envolvidas, apresenta características próprias. Em geral, as células envolvidas (cromófobas,
acidófilas ou basófilas) são bem diferenciadas, sustentadas por finos septos de tecido conjuntivo. As neoplasias
corticotrópicas e melanotrópicas não apresentam grânulos secretórios visíveis. Já os adenomas de células somatotrópicas
apresentam grânulos, mas são menos evidentes que nas células normais. Imunohistoquímica pode ser empregada para
avaliar se as neoplasias são funcionais.
São utilizados anticorpos contra prolactina, ACTH, MSH, GH, TSH, FSH, LH e próopiomelanocortina para identificar
qual hormônio era secretado pela neoplasia. O diagnóstico diferencial dos macroadenomas inativos inclui carcinoma de
hipófise, craniofaringioma e metástases de hipófise. Clinicamente, é importante a diferenciação entre adenomas de hipófise
secretores de ACTH e tumores de adrenal ativos.
Tratamento
A hipofisectomia transesfenoidal e a radioterapia são as técnicas de eleição para o tratamento de adenomas de hipófise,
entretanto a posição anatômica e a extensão suprasselar dos macroadenomas podem contraindicar a cirurgia, por não
garantirem uma ressecção total e segura. As técnicas estão bem descritas para cães e há relatos de seus empregos em gatos.
O tratamento cirúrgico exige um neurocirurgião capacitado, conhecedor da técnica e das complicações transoperatórias. Já a
taxa de sobrevivência após 2 anos é de 80%, em estudos recentes, enquanto outros estudos relatam sobrevida de 3 anos
para 79% dos animais acometidos, com baixo índice de recorrência (15%). As complicações pósoperatórias mais
frequentes são ceratoconjuntivite seca, diabetes insípido, hipotireoidismo e hipoadrenocorticismo, que podem ser
temporários ou permanentes. Em gatos, fístula oronasal e deiscência de palato mole também foram relatadas. No pósoperatório, pode ser necessária a terapia medicamentosa com acetato de desmopressina, hormônios tireóideos,
glicocorticoide e mineralocorticoide para repor as deficiências hormonais. Também está descrita em cães e gatos a
crioipofisectomia. O acesso cirúrgico é o mesmo da hipofisectomia transesfenoidal, mas, em vez de curetar a hipófise,
realizase uma criocirurgia. Com essa técnica, conseguese matar o tecido neoplásico que se encontra além da sela túrcica,
sem perda da função hipofisária. A criocirurgia pode lesionar tecidos nervosos adjacentes à hipófise e causar alterações
neurológicas.
A radioterapia é indicada para os casos de macroadenomas, pois reduz de modo significativo os sinais neurológicos em
cães, mas a resolução das anormalidades endócrinas não ocorre com a mesma frequência. Essa terapia se mostrou efetiva,
inclusive, em animais com macrotumores de hipófise que apresentavam sinais neurológicos leves a moderados, entretanto
não aumentou a sobrevida de cães com sinais neurológicos graves. A sobrevida média de cães após irradiação do tumor
hipofisário foi de 11,7 a 24,8 meses. Em gatos, a radioterapia também se mostrou eficaz. Um estudo com número reduzido
de gatos verificou uma sobrevida de 15 a 17,4 meses. Tanto em cães quanto em gatos, a terapia medicamentosa pode ser
necessária para controlar as alterações endócrinas. Sinais de hiperadrenocorticismo e altas concentrações séricas de ACTH
são relatados em cães até 1 ano após a radioterapia. Nos felinos, a terapia medicamentosa para hiperadrenocorticismo deve
ser realizada concomitantemente à radioterapia, para o controle da doença. Em felinos com diabetes melito secundário ao
hiperadrenocorticismo ou acromegalia, a resposta à insulinoterapia melhora após o tratamento com radioterapia. Os
protocolos utilizados em cães preconizam radioterapia com cobalto 60, com dose cumulativa de 48 Gy em 12 frações
iguais, em três tratamentos semanais ou em dias alternados, durante 4 semanas. Em gatos, o protocolo é semelhante, mas
as doses cumulativas sugeridas são de 39 ou 48 Gy. A radioterapia não é isenta de reações adversas, que podem ser agudas
ou tardias. As alterações agudas geralmente são reversíveis e ocorrem em tecidos de divisão celular rápida, próximos à
hipófise. Na pele, podese observar eritema e rarefação pilosa, enquanto na faringe, pode ocorrer congestão ou inflamação
da mucosa, na 2
a
semana após o tratamento. Analgésicos e alimentação pastosa são indicados. Otite externa leve também
pode ocorrer na 3
a
semana após a radioterapia, e o uso de corticosteroides tópicos é indicado para redução da inflamação.
Essas alterações agudas geralmente resolvemse entre 2 e 3 semanas após o término da terapia. Sonolência e letargia podem
ser evidenciadas durante o tratamento. Entre 2 semanas e 3 meses após o término da terapia, sinais neurológicos,
semelhantes aos que o paciente apresentava antes da terapia, podem aparecer. Geralmente, esses sinais resolvemse
naturalmente, mas terapias com corticosteroides podem ser necessárias. Alterações tardias podem aparecer após meses ou
anos após o fim da terapia e são irreversíveis e acometem os tecidos de replicação celular lenta. A surdez é uma
complicação possível, enquanto necrose ou fibrose cerebral pode ocorrer nas regiões afetadas pela radiação. Em geral, é
aceitável o risco de 3 a 5% de sinais tardios.
Terapias medicamentosas podem ser utilizadas para controlar a produção hormonal nos adenomas funcionais. Nos
casosde hiperadrenocorticismo, a maioria das medicações age suprimindo a produção de cortisol na cortical adrenal,
acabando com a reserva de hormônios e mantendo apenas o necessário para a sobrevivência do animal. As medicações
utilizadas incluem mitotano, trilostano e cetoconazol, que podem ser usadas tanto em casos de hiperadrenocorticismo
hipófisedependente quanto em adrenaldependente. Outros fármacos agem na hipófise diminuindo a secreção de ACTH e
só podem ser utilizados nos casos em que a origem do distúrbio é hipofisária. A selegilina é um inibidor da monoamina
oxidase B, que age centralmente como agonista dopaminérgico, diminuindo a secreção excessiva de ACTH em adenomas
localizados somente na pars intermedia. A dose de 1 a 2 mg/kg, 1 vez/dia, pode ser efetiva em alguns casos. A
ciproheptadina e a bromocriptina também agem reduzindo a secreção hormonal, mas os resultados não são satisfatórios.
Medicamentos dopaminérgicos, como a selegilina e bromocriptina, e serotoninérgicos são utilizados tanto para o controle
da secreção de ACTH como do crescimento tumoral. A acromegalia não apresenta tratamento medicamentoso satisfatório
em gatos, pois o análogo da somatostatina, a octreotida, não parece exercer o efeito desejado e os agonistas dopaminérgicos
(bromocriptina) e antagonistas dos receptores de GH não têm seu uso aprovado em gatos. Nos casos de tumores não
funcionais que causem deficiências hormonais por destruição da glândula, a reposição se faz conforme a necessidade. O
acetato de desmopressina, a levotiroxina e os mineralocorticoides e glicocorticoides devem ser empregados nos casos de
diabetes insípido, hipotireoidismo e hipoadrenocorticismo, respectivamente.
O ácido retinoico inibe a proliferação, o crescimento e a invasão celular, além de induzir apoptose e diferenciação celular.
Dessa forma, tem sido avaliado como terapia para diversos tumores. A expressão de receptores de ácido retinoico na
hipófise justifica a utilização dessa substância para modulação da diferenciação e crescimento celular. A utilização de ácido
retinoico9 cis (2 mg/kg/dia), em cães com hiperadrenocorticismo hipófisedependente, resultou em melhora clínica
(redução da ingestão hídrica e alimentar), redução da massa tumoral e redução do ACTH sérico.
A cabergolina, um agonista dopaminérgico, também resultou em melhora clínica em 42,5% de cães tratados. Além disso,
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