quimioterapia podem ser necessários na presença de fraturas patológicas de ossos longos ou de vértebras, com consequente
compressão medular.
Se houver recidiva clínica após o início da terapia, ou seja, quando a combinação de melfalano e prednisona tornase
ineficaz, indicase a associação de doxorrubicina (30 mg/m
2
IV, a cada 21 dias), vincristina (0,7 mg/m
2
IV, no 8
o e 15
o dia)
e prednisona (1 mg/kg VO, diariamente), obedecendo a ciclos de 21 dias. A maioria dos cães responde bem a essa terapia,
porém com sobrevida de poucos meses. Doses elevadas de ciclofosfamida (300 mg/m
2
IV, a cada 7 dias) têm sido
utilizadas sem muito sucesso na terapia dos pacientes, nesse estádio.
Prognóstico
O prognóstico do mieloma múltiplo, a curto prazo, é bom, visto que, após a terapia, os cães apresentam remissão inicial do
tumor e retorno da qualidade de vida, com sobrevida média de 540 dias. No entanto, a longo prazo, a maioria dos animais
apresenta recidivas da neoplasia, que eventualmente não responde mais ao tratamento, e o óbito sobrevém à insuficiência
renal, septicemia ou mesmo por eutanásia, tecnicamente recomendada em razão das repercussões ósseas e espinhais. Sinais
como hipercalcemia, proteinúria de Bence Jones e osteólise extensa contribuem para pior prognóstico. Em felinos, o
prognóstico é pobre, visto que a maioria responde ao tratamento convencional, porém por pouco tempo, vindo a óbito em 2
a 3 semanas após o diagnóstico.
Plasmocitoma solitário
Os plasmocitomas solitários são tumores originários de plasmócitos malignos, os quais podem se estabelecer nos ossos ou
tecidos moles, sendo denominados plasmocitomas ósseos solitários ou plasmocitomas extramedulares. A maioria dos
plasmocitomas ósseos se transforma em mielomas múltiplos. O comportamento dos plasmocitomas extramedulares
depende de sua localização. Desse modo, tumores cutâneos ou de cavidade oral são benignos nos cães, porém os não
cutâneos, como os localizados no trato digestório, são mais agressivos, podendo atingir esôfago, estômago e intestinos.
Nos plasmocitomas do trato digestório, as gamopatias são incomuns, mas metástases para os linfonodos regionais são
comuns. Atualmente, é possível identificar cinco tipos diferentes de plasmocitomas extramedulares por intermédio de
exames histopatológicos e imunohistoquímicos, porém tais ferramentas de investigação clinicopatológica não adicionam
informações que possam contribuir na instituição de terapias ou na definição de prognóstico. Já se relataram casos de
plasmocitomas extramedulares pulmonares em humanos.
Sinais clínicos
Raros casos de plasmocitomas estão relacionados com gamopatias e síndrome de hiperviscosidade. Além disso, os
plasmocitomas cutâneos benignos não estão relacionados com sinais clínicos. No entanto, tumores ósseos estão associados
a dor, claudicação e sinais neurológicos, se as vértebras forem acometidas. Já aqueles localizados no trato digestório
geralmente expressam sinais sugestivos de doença gastrointestinal.
Diagnóstico
Os plasmocitomas solitários e extramedulares são diagnosticados pela biopsia tecidual. Porém, devemse realizar punção
aspirativa da medula óssea, eletroforese sérica e radiografias ósseas para se certificar de que o processo neoplásico é local,
e não difuso, antes de se iniciar uma terapia. No caso de um plasmocitoma pouco diferenciado e de difícil diagnóstico,
recomendase a utilização de testes imunohistoquímicos para diferenciação de outras neoplasias, principalmente de células
redondas.
Prognóstico
Animais acometidos por plasmocitomas cutâneos são tratados com a excisão cirúrgica da massa. Já os portadores de
plasmocitoma ósseo ou do trato digestório devem ser submetidos à excisão cirúrgica combinada com a quimioterapia para
um tempo de sobrevivência relativamente longo, na maioria dos casos.
Doenças mieloproliferativas
Aplicase a terminologia doenças mieloproliferativas (DMP) a todas as displasias e neoplasias não linfoides, que têm como
origem as célulastronco hematopoéticas.
Incidência
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•
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•
As DMP ocorrem com frequência dez vezes menor que as linfoproliferativas, sendo de baixa ocorrência em cães. Em
gatos, ocorrem 15,7 vezes mais frequentemente que em cães. Não há conhecimento de predisposição racial, idade ou sexo
dominante.
Etiologia
Em cães, desconhecemse as causas. Entretanto, podem estar associadas a fatores hereditários e ambientais, como
exposição a radiação, fármacos ou produtos tóxicos. Embora em gatos as DMP estejam associadas a infecções por
retrovírus oncogênicos, causadores da leucemia e da imunodeficiência felinas, não se demonstrou nenhum agente viral em
cães.
Classificação
As DMP são classificadas de diversas maneiras. Os termos agudo e crônico referemse ao grau de diferenciação celular das
células leucêmicas, não estando correlacionados com o tempo de evolução da doença.
Doenças resultantes da proliferação descontrolada de células que perderam a capacidade de maturação (células jovens,
pouco diferenciadas) são classificadas como DMP agudas ou leucemias não linfocitárias agudas. Por sua vez, doenças com
acúmulo de células diferenciadas, mas com maturação irregular, incompleta ou defeituosa, são chamadas de DMP crônicas.
Outra forma de classificação é com relação à linhagem ou linhagens celulares envolvidas (eritroide, granulocítica,
monocítica, megacariocítica ou estromal).
Contemporaneamente, novas técnicas estão sendo utilizadas para classificação mais acurada das leucemias. Além de
colorações citoquímicas especiais e da análise de características ultraestruturais à microscopia eletrônica, a
imunofenotipagem e a citogenética vêm sendo aplicadas à Medicina Veterinária.
Em 1991, o Grupo de Estudos de Leucemia em Animais, constituído por membros da Sociedade Americana de
Patologistas Clínicos Veterinários, propôs uma nova classificação adaptada a partir do Sistema FrancêsAmericanoBritânico (FrenchAmericanBritish System). Em tal proposição, as DMP foram classificadas inicialmente com base na
porcentagem de células jovens e as respectivas linhagens celulares determinadas por intermédio da contagem diferencial
das células em preparações citoscópicas, do sangue periférico e da medula óssea (MO), coradas com coloração do tipo
Romanowsky e marcadores citoquímicos (Quadro 48.1).
Doenças mieloproliferativas agudas
São caracterizadas pela proliferação aberrante de células imaturas na MO, cuja presença de blastos é igual ou superior a
30% das células nucleadas da referida MO, e vários precursores mieloides achamse presentes no sangue periférico, em
diferentes estádios evolutivos (Figura 48.4). A evolução da doença é rápida e, embora de ocorrência rara, é mais comum
em cães jovens. A contagem global de leucócitos é variável, podendo ocorrer desde leucopenias a contagens superiores a
150.000 células/µℓ. Anemia, neutropenia e trombocitopenia são comuns. Em razão da diminuição ou ausência da produção
de células sanguíneas normais, são frequentes infecções e hemorragias. As células blásticas podem estar presentes somente
na MO, no baço, no fígado e nos linfonodos, podendo também ser acometidos outros tecidos, como amígdalas, rins,
coração e sistema nervoso central, porém com menor frequência.
Quadro 48.1 Diferenciação das leucemias agudas pela citoquímica e pela imunofenotipagem.
Leucemia mieloideagudasem diferenciação:
Mieloperoxidase+
Grânulosazurofílicos,bastõesde Auer
CAE neg, ANAE neg
Leucemia mieloideagudacom diferenciação:
Mieloperoxidase+++
Grânulosazurofílicos,bastõesde Auer
CAE +, ANAE neg;Sudan black B+
•
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•
Leucemiapromielocítica:
Mieloperoxidase+++
CAE +, ANAE neg;Sudan black B+
Leucemia mielomonocítica:
Mieloperoxidase+++
CAE+, ANAE+;Sudan black B+
Leucemia monocítica:
CAE neg, ANAE+
Eritroleucemia:
Mieloperoxidase+
Leucemia megacariocítica:
Peroxidaseplaquetária+,CD41+;CD61+ – Mieloperoxidase –,acetil-colinesterase+
ANAE = alfa naftilacetatoesterase(NaFresistente;esteraseespecí挀椀cado monócito);CAE = cloroacetatoesterase(esteraseespecí挀椀cadogranulócito). Adaptadode
Feldman etal.,2000.
1
As doenças mieloproliferativas agudas podem ser subdivididas em leucemia indiferenciada aguda, leucemia mieloide
aguda, leucemia promielocítica aguda, leucemia mielomonocítica aguda, leucemia monoblástica ou monocítica aguda,
eritroleucemia e leucemia megacarioblástica aguda.
Leucemia indiferenciada aguda
Caracterizase por células blásticas com núcleo excêntrico e pseudopodia, cuja linhagem ou linhagens envolvidas não são
identificáveis, sendo, portanto, denominada leucemia indiferenciada aguda. Deve ser diferenciada das leucemias linfoides,
tendo em vista que, nessa forma blástica de leucemia, todos os marcadores citoquímicos apresentamse negativos.
Leucemia mieloide aguda
Também conhecida como leucemia mielocítica, mieloblástica ou granulocítica aguda, foi descrita em cães e no gatos. É
subclassificada em diferenciada e indiferenciada. Além dos mieloblastos, estão presentes muitos progranulócitos com
grânulos azurofílicos. Observamse granulócitos com variações de tamanho e formatos de citoplasma e núcleo,
hipersegmentação nuclear, plaquetas gigantes maiores que eritrócitos e plaquetas vacuolizadas com grandes grânulos
basofílicos. A leucometria global é variável, compreendendo desde quadros de leucopenia até a leucocitose significativa,
podendo haver anemia e hipercelularidade da MO.
Figura 48.4 Presença de neutrófilos jovens em sangue circulante de cão com suspeita de leucemia mieloide. Objetiva de
100 ×.
O diagnóstico de leucemia é mais evidente nos casos de leucemia granulocítica aguda ou no caso de leucemia
granulocítica crônica seguida de crise blástica. É rara a diferenciação basofílica ou eosinofílica. Contudo, com frequência,
há necessidade do uso de citoquímica para identificação positiva da linhagem.
A leucemia mieloide aguda sem diferenciação pode confundirse com a leucemia linfoblástica aguda. O diagnóstico
diferencial é feito pela presença de grânulos azurofílicos e bastões de Auer em células de origem mielocítica e sua ausência
em células de origem linfocítica. Indicamse também a investigação citoquímica e a imunofenotipagem para o diagnóstico
diferencial. Além disso, a leucemia mielocítica aguda deve ser diferenciada de reações leucemoides, associadas a infecções.
Leucemia promielocítica aguda
Nunca foi descrita em cães, tampouco em gatos.
Leucemia mielomonocítica
É resultante da produção irregular de neutrófilos e monócitos pela célulatronco bipotente. A leucemia mielomonocítica é
uma das moléstias mieloproliferativas mais comuns em cães, tendo sido também descrita em gatos. Os achados
clinicopatológicos consistem na presença de leucocitose neutrofílica e monocitose, incluindo formas blásticas atípicas,
anemia moderada e, às vezes, trombocitopenia. Os núcleos das células blásticas são, em geral, pleomórficos, com formatos
arredondados a lobulados; o citoplasma pode conter grandes grânulos azurofílicos ou vacúolos e os neutrófilos podem
apresentarse hipersegmentados. Em gatos, observamse corpúsculos de Döhle nos neutrófilos e eritrofagocitose. Na série
eritroide, observamse formas imaturas, anisocitose, poiquilocitose, leptocitose. A mescla de monócitos e neutrófilos pode mudar durante a
progressão do estado leucêmico, e ambas as linhagens celulares podem ser identificadas por meio da coloração citoquímica,
principalmente na forma aguda da moléstia.
Leucemia monocítica
Também chamada de monoblástica, é mais comum em cães do que em gatos. Subdividese em diferenciada, quando a MO
apresenta grande quantidade de prómonócitos e monócitos, e, em indiferenciada, quando mais de 80% das células da MO
são monoblastos. Essa forma de leucemia geralmente é acompanhada por anemia arregenerativa de grau leve a moderado,
leucocitose com monocitose e trombocitopenia, além de hematopoese extramedular. É difícil diferenciar da leucemia
mielomonocítica crônica.
Eritroleucemia
■
É a proliferação neoplásica concomitante de eritrócitos e leucócitos, em geral granulócitos. É mais comum em gatos do que
em cães, estando associada às infecções pelo FeLV e FIV. Cerca de 28% da contagem diferencial de células nucleadas
corresponde a mieloblastos e eritroblastos. Observamse anormalidades morfológicas, como núcleo duplo, assincronia de
maturação nuclear e citoplasmática. Podese encontrar também anemia arregenerativa grave (hematócrito entre 7 e 10%).
Em aspirados de MO, 50% das células são precursores eritroides e mais de 30% da série mieloide está na fase de
mieloblastos. A eritroleucemia pode ser estádio na progressão de moléstia mieloproliferativa, cuja mielose eritrêmica
evolui para eritroleucemia, terminando em leucemia mieloblástica.
Leucemia megacariocítica
Também conhecida como leucemia megacarioblástica ou mielose megacariocítica, já foi relatada tanto em cães quanto em
gatos, podendo estar associada a disfunções plaquetárias. As leucometrias e plaquetometrias são variáveis, e as plaquetas
podem variar de tamanho e formato (Figura 48.5). Podemse encontrar os megacarioblastos no sangue, mimetizando
morfologicamente os linfócitos, que são denominados micromegacariócitos, podendo exibir vacúolos e citoplasma
irregular. Nas preparações citoscópicas de MO, observase hiperplasia megacariocítica (mais de 30% das células nucleadas
são megacarioblastos). O diagnóstico depende da coloração citoquímica (ácido periódico de Schiff, alfa naftil acetato
esterase, acetilcolinesterase e positividade para o fator VIII) e da microscopia eletrônica (grânulos alfa, grânulos densos e
sistemas de membrana internos). Gatos com leucemia megacariocítica podem ser positivos para o teste da leucemia felina.
Figura 48.5 Leucemia megacariocítica. Esfregaço sanguíneo de cão. Notase grande quantidade de plaquetas irregulares,
de tamanhos variáveis, de aparência bizarra. Observar plaqueta maior que linfócito. Objetiva de 100 ×.
Doenças mieloproliferativas crônicas
São doenças cuja medula óssea caracterizase pela produção excessiva de células mieloides diferenciadas. Podem ser
subdivididas em leucemia mieloide crônica, leucemia eosinofílica crônica, leucemia basofílica crônica, policitemia vera,
trombocitemia essencial e metaplasia mieloide consequente à mielofibrose.
Leucemia mieloide crônica
Também chamada de leucemia neutrofílica crônica, surge em decorrência da proliferação neoplásica da série neutrofílica,
podendo ocorrer concomitantemente à diferenciação de eosinófilos e basófilos. Tanto células maduras quanto imaturas
podem estar presentes, sendo as primeiras em maior quantidade. Às vezes, a maturação é desordenada, além de poder haver
variações de tamanho e forma dos neutrófilos de um mesmo estádio de maturação, observandose também
hipersegmentação nuclear, picnose e fragmentação nuclear. A medula óssea caracterizase por hiperplasia granulocítica, e há
a possibilidade de haver anormalidades morfológicas dos neutrófilos e seus precursores. Tais precursores neutrofílicos
acumulamse tanto na medula óssea quanto no sangue periférico e podem infiltrar outros órgãos, principalmente fígado e
baço. A contagem global de leucócitos é normalmente maior que 100.000 células/µℓ, podendo haver desvio à esquerda,
eosinofilia e basofilia.
As linhagens eritroide e megacariocítica podem estar afetadas, resultando em anemia moderada, trombocitopenia e, mais
raramente, trombocitose. Pode ocorrer também hematopoese extramedular tanto esplênica quanto hepática.
Em razão da disfunção neutrofílica e trombocitopenia, poderá haver complicações como infecções e hemorragias. Em
muitos casos, pode haver evolução para crise blástica, em que há reversão dos granulócitos bem diferenciados em
numerosas células jovens, pobremente diferenciadas, presentes no sangue periférico e na medula óssea. Gatos são
frequentemente positivos para FeLV.
Como diagnóstico diferencial, devemse considerar a leucocitose neutrofílica grave e as reações leucemoides secundárias
a infecções ou a doenças autoimunes. Variantes da leucemia mieloide crônica incluem a leucemia mielomonocítica crônica e
a leucemia monocítica crônica, cujo diagnóstico é feito com base na porcentagem de monócitos presentes na população
celular leucêmica.
Leucemia eosinofílica crônica
É considerada uma variante da leucemia mieloide crônica, sendo já descrita em gatos. Contudo, em cães, ainda gera
algumas controvérsias. Em gatos, observamse contagens de eosinófilos superiores a 15.000 células/µℓ , com ou sem a
presença de células jovens.
A medula óssea revela hiperplasia de precursores eosinofílicos e relação mieloide/eritroide significativamente
aumentada.
No diagnóstico diferencial, devemse considerar tanto a eosinofilia reativa, decorrente de parasitismo, dermatoses,
doenças dos tratos gastrintestinal e respiratório, como o complexo granuloma eosinofílico e mastocitoma. É difícil, senão
impossível, diferenciar a leucemia eosinofílica crônica das síndromes hipereosinofílicas. Tanto as reações leucemoides
eosinofílicas quanto a leucemia eosinofílica têm sido observadas em gatos infectados experimentalmente e naturalmente
pelo vírus da leucemia felina. Nesses casos, as células apresentamse bem diferenciadas, e o diagnóstico é firmado pela
observação de eosinófilos anormais (presença tanto de grânulos eosinofílicos quanto basofílicos no citoplasma), células
jovens e ocorrência de infiltrados eosinofílicos em linfonodos, fígado e baço.
Leucemia basofílica crônica
Tanto no gato quanto no cão, a leucemia basofílica é extremamente rara. Desconhecese a etiologia da leucemia basofílica
canina, mas, em todos os casos de leucemia basofílica em gatos, os animais mostramse positivos para o vírus da leucemia
felina. Contagens globais de leucócitos elevadas, com alta proporção de basófilos no sangue periférico e na medula óssea,
caracterizam essa doença. Podem estar presentes hepatoesplenomegalia, linfadenomegalia, anemia e trombocitose. Também
é considerada uma variante da leucemia mieloide crônica. Contudo, a citoquímica pode ser útil no estabelecimento do
diagnóstico, visto que pode ser difícil diferenciar leucemia basofílica de leucemia mastocitária. Além disso, deve ser
diferenciada de reações de hipersensibilidade, inflamação ou síndromes paraneoplásicas associadas à mastocitose sistêmica.
Policitemia vera
Também conhecida como policitemia rubra vera, eritrocitose primária, a policitemia vera é um distúrbio das células
eritroides precursoras que acarreta excesso de eritrócitos. Doença já descrita em gatos e em cães, principalmente de meiaidade, é rara, não havendo predisposição por sexo ou raça. Sugerese o diagnóstico de policitemia em face da presença de
membranas mucosas de coloração vermelhotijolo, esplenomegalia, aumento do hematócrito (65 a 81%), da contagem
global de hemácias e da concentração de hemoglobina, leucocitose, trombocitose e hipervolemia. Os eritrócitos circulantes
revelamse normais tanto na forma quanto na funcionalidade, havendo hiperplasia da medula óssea, mas a relação
mieloide/eritroide apresentase normal. Deve ser diferenciada de outros estados de policitemia, como hemoconcentração e
aumento de eritropoetina em razão de cistos ou tumores renais (carcinoma, fibrossarcoma ou linfossarcoma) ou hipoxia
tecidual. O diagnóstico é firmado pela demonstração de massa eritrocitária expandida na presença de pressão arterial de
oxigênio (PaO2) normal e de concentração sérica de eritropoetina normal ou reduzida.
Trombocitemia essencial
É uma moléstia mieloproliferativa crônica, extremamente rara, caracterizada pela proliferação de megacariócitos e,
consequentemente, a ocorrência de plaquetometrias persistentemente elevadas. Descreveramse casos prováveis de
trombocitemia essencial em um cão e em um gato. As plaquetometrias, nesses animais, variaram de 1,97 a 4,95 × 10
6
plaquetas/µ ℓ , levando a microtromboses e isquemia microvascular. A medula óssea, nesses casos, apresentouse com
aumento de megacariócitos e megacarioblastos, e foi observada a circulação de células blásticas. Verificaramse plaquetas
com formato anormal, formas gigantes bizarras e granulações anormais. Outros achados incluíram esplenomegalia,
■
■
sangramento gastrintestinal, basofilia e anemia microcítica hipocrômica. Devese diferenciar a trombocitemia essencial de
policitemia vera e de outras doenças que levam à trombocitose, como inflamações, anemia hemolítica, deficiência de ferro,
hemorragias agudas, trombocitopenia imunomediada e esplenectomia.
Metaplasia mieloide consequente à mielofibrose
A mielofibrose é um distúrbio no qual uma célula precursora anormal estimula os fibroblastos a produzirem quantidade
excessiva de tecido fibroso, levando a metaplasia mieloide. Pode ocorrer anemia normocítica normocrômica com
anisocitose e poiquilocitose, e os leucócitos e as plaquetas podem estar deformados, quando suas quantidades são capazes
de sofrer grande variação. Ao final do processo, o tecido fibroso substitui uma parte tão grande da medula óssea que a
produção de todas as células sanguíneas é reduzida, levando à hematopoese extramedular, principalmente no fígado e no
baço, os quais podem aumentar de tamanho. Entretanto, essa hematopoese não é suficiente para prevenir ou corrigir a
pancitopenia.
Em cães, a metaplasia mieloide ocorre de forma secundária a doenças mieloproliferativas, à exposição à radiação
ionizante e a anemias hemolíticas congênitas. Em gatos, pode ser diagnosticada em pacientes soropositivos à leucemia viral
felina e está diretamente associada à ação patogênica viral, não se caracterizando como decorrência da doença
mieloproliferativa.
Síndrome mielodisplásica
Esse estado reflete alterações displásicas sérias das células hematopoéticas, levando à hematopoese ineficaz. As síndromes
mielodisplásicas têm um significado préleucêmico, tendo em vista que muitas vezes evolui para leucemia mieloide aguda.
É rara em cães e, em gatos, está associada a infecções pelo vírus da leucemia felina. São comuns citopenias múltiplas, mas
a diminuição no número de células maduras de uma ou duas linhagens pode ser acompanhada por número normal ou
aumentado de outras células. Na medula óssea hipercelular, menos de 30% das células são blásticas, ao contrário da
eritroleucemia e da leucemia mieloide aguda, nas quais a contagem é maior que 30%.
A série eritroide apresenta aumento no número de rubroblastos e prórubrícitos na medula óssea, rubrícitos
megaloblásticos (grandes, com núcleo menos maduro que o citoplasma), alterações nucleares, como multinucleação,
fragmentação, lobulação, mitoses desorganizadas, cromatina anormal, nucléolos evidentes nos rubrícitos, e presença de
sideroblastos e siderócitos. É comum anemia macrocítica arregenerativa. Em gatos, essa anemia é mais séria do que em
cães. A série mieloide revela excesso de mieloblastos e progranulócitos na medula óssea, granulação anormal,
hipersegmentação bizarra, hipossegmentação nuclear (PelgerHuët adquirido), neutrófilos gigantes, neutrófilos
monocitoides ou combinação destes. A série megacariocítica revela a presença de megacariócitos anões com um ou mais
núcleos, megacariócitos com hipolobulação ou hiperlobulação de núcleo e plaquetas gigantes.
Histórico e sinais clínicos gerais das doenças mieloproliferativas
A característica mais comum é a ocorrência de quadros febris. Devese à produção de pirógenos pelas células neoplásicas,
ao aumento do turnover celular, levando ao aumento do metabolismo e a doenças imunomediadas subjacentes, cuja
funcionalidade das células fagocitárias normais está prejudicada, o que aumenta a suscetibilidade a infecções.
Hepatoesplenomegalia fazse presente em decorrência de uma série de fatores, que podem estar associados ou não, por
exemplo, à infiltração de células neoplásicas, hematopoese extramedular, expansão do sistema mononuclear fagocitário
associada à anemia autoimune secundária, hemorragia secundária à trombocitopenia ou trombocitopatia secundária a outras
doenças.
Também são comuns históricos de letargia, inapetência, perda de peso, vômito e diarreia. Podemse observar também
emaciação, petéquias e, menos comumente, linfadenomegalia e aumento de amígdalas.
Ocorre anemia pela diminuição na produção de hemácias, ou aumento em sua destruição, eritropoese ineficaz ou
associação de todas essas causas.
Da mesma forma, a trombocitopenia se deve ao aumento na destruição ou diminuição na produção de plaquetas. Como
consequência, ocorrem perdas de sangue sérias e hemorragias focais. Os achados hematológicos que podem indicar
doenças mieloproliferativas são:
• Anemia arregenerativa refratária
• Citopenia sem explicação, particularmente neutropenia
• Leucócitos morfologicamente anormais ou de células jovens em grande quantidade
• Trombocitopenia e/ou plaquetas grandes e com granulação anormal
• Trombocitose persistente
• Leucocitose significativa e aumento da papa leucocitária (buf y coat), no momento da obtenção do hematócrito ou
volume globular
• Aumento no valor do hematócrito e da contagem global de hemácias.
Técnicas de diagnóstico
Em todos os casos de doenças mieloproliferativas, o diagnóstico depende do exame detalhado do sangue periférico e da
medula óssea. Nas leucemias agudas, o diagnóstico baseiase no achado de células blásticas com nucléolo claramente
visível, presentes no sangue periférico e na medula óssea. Ocasionalmente, nos casos de leucemias hiperleucocíticas, as
células neoplásicas podem estar presentes no liquor, com consequente comprometimento do sistema nervoso central.
Esfregaços de aspirados de órgãos, como linfonodos, fígado e baço, podem conter blastos, mas, de forma geral,
contribuem pouco para o diagnóstico conclusivo.
A Figura 48.6 ilustra um esquema de orientação para o estabelecimento do diagnóstico de doenças mieloproliferativas
agudas. Entretanto, colorações citoquímicas (ver Quadro 48.1), imunofenotipagem ou morfologia ultraestrutural por
microscopia eletrônica podem ser necessárias para confirmar a natureza celular da neoplasia e sua subclassificação.
Figura 48.6 Esquema de orientação diagnóstica nas leucemias mieloides e síndromes mielodisplásicas em cães e gatos.
Adaptada de Macewen e Young, 1996.
2
Tratamento
Há poucos relatos em Medicina Veterinária sobre o sucesso terapêutico para doenças mieloproliferativas agudas, já que, em
muitos casos, o animal vem a óbito ou é submetido à eutanásia logo após o diagnóstico. O tratamento baseiase na
erradicação das células neoplásicas e no restabelecimento da hematopoese. Podemse utilizar diferentes quimioterápicos
isolados ou em associação. Entre tais fármacos, há a doxorrubicina, ciclofosfamida, vincristina, citarabina (citosinaarabinosídea), melfalano e prednisona. Alguns protocolos estão listados na Tabela 48.1.
Além da quimioterapia, devese instituir um tratamento de suporte paliativo. Podem ser necessárias transfusão de sangue
total para o tratamento de anemias e a administração de plasma ou de coloides sintéticos para contraarrestar a
hipoproteinemia. Podemse prevenir infecções com a antibioticoterapia. Pode ser necessária fluidoterapia intravenosa ou
subcutânea para a manutenção da hidratação do paciente.
Na leucemia megacariocítica em gatos, o tratamento consiste na combinação de citarabina na dose de 100 mg/m
2
, 4
vezes/dia por via subcutânea (SC) por 6 dias. Realizase o protocolo de manutenção com citarabina (100 mg/m
2
, 3
vezes/dia, SC, no 1
o e 4
o dia da semana) e ciclofosfamida (100 mg/m
2
, VO, no 6º dia da semana por 3 semanas), além de
múltiplas transfusões de sangue.
O tratamento para leucemia mieloide crônica gera controvérsias, uma vez que os animais vivem meses, até anos, sem
tratamento antes de ocorrer uma crise blástica. A quimioterapia não diminui as chances da ocorrência de uma crise blástica.
Nesse caso, necessitase somente de tratamento suporte. Em felinos, utilizase hidroxiureia na dose de 25 a 50 mg/kg, VO,
1 vez ao dia. Já em cães, a dose inicial de hidroxiureia é de 20 a 25 mg/kg/2 vezes/dia, devendose manter o tratamento até
as contagens leucocitárias chegarem a valores de 15.000 a 20.000 células/µℓ. Após isso, devese reduzir a dose a 50%
oralmente a cada 2 ou 3 semanas. Há outro protocolo com hidroxiureia na dose de 50 mg/kg, VO, 1 vez ao dia/14 dias.
Quando os valores leucocitários atingem os valores normais, a frequência de administração deve ser a cada 3 dias. A dose
de bussulfano é de 2 a 8 mg/cão 1 vez ao dia.
Na leucemia basofílica, indicase o uso da hidroxiureia (50 mg/kg, 3 vezes/dia, VO), já que os basófilos neoplásicos são
altamente sensíveis a essa substância. Entretanto, a hidroxiureia pode levar à supressão séria da medula óssea.
Na leucemia eosinofílica, os gatos respondem pouco ao tratamento, sugerindose o uso de prednisona 2 mg/kg, VO, 3
vezes/dia.
Na policitemia vera, o tratamento baseiase na redução da massa eritrocitária. O hematócrito pode reduzir a 50 a 60% ou
para um sexto do volume inicial. Pode ser necessária flebotomia. Além disso, a administração de soluções coloides ou
cristaloides pode repor a perda de eletrólitos; podese remover 20 m ℓ de sangue total/kg de peso vivo a intervalos
regulares. Em cães, o quimioterápico de escolha é a hidroxiureia, cuja dose inicial é de 30 mg/kg por 10 dias e redução da
dose a 15 mg/kg, VO diariamente. O sucesso do tratamento é obtido quando se mantém o hematócrito dentro dos valores
normais. Como os gatos apresentam maior sensibilidade à hidroxiureia do que cães, recomendase iniciar com a dose de
125 mg por gato/VO.
Tabela 48.1 Alguns protocolos de tratamento para doenças mieloproliferativas agudas encontradas na literatura.
Agente quimioterápico Dose Via de administração
Protocolo 1
Indução
Citarabina(citosina-arabinosídea) 100 mg/m
2
IV,por30a60 min,acada12 h,por3a6dias
6-tioguanina 40a50 mg/m
2 VO,por4dias
Doxorrubicina 10a15 mg/m
2
30 mg/m
2
IV,diariamentepor3dias,pré-tratamentocom
difenidramina2 mg/kg, IM ouSC;ouIV,acada
21dias,pré-tratamentocom difenidramina2
mg/kg, IM ouSC
Prednisona 40 mg/m
2 VO,acada12 h,por7dias
Manutenção
Citabarina 100a200 mg/m
2
SCouIV,1a2vezes/semana
6-tioguanina 40 mg/m
2 VO,3vezes/semana
Doxorrubicina 30 mg/m
2
IV,acada21dias, com pré-tratamento
Prednisona 20 mg/m
2 VO,acada6 h
Protocolo 2
Indução
Citabarina 100a200 mg/m
2
IV, lentamentepor12a24 h,diariamentepor3
diaserepetidasemanalmente
Doxorrubicina 30 mg/m
2
■
1.
2.
IV,acada2a3semanas,alternandocom a
citarabina
Manutenção(COAP)
Ciclofosfamida 50 mg/m
2 VO,4vezes/diadurante4dias/semanaoupor4
diasdasemanaconsecutivos
Vincristina 0,5 mg/m
2
IV,1vez/semana,por8semanas
Prednisona 20 mg/m
2 VO,divididoem 2dosesde10 mg/m
2
acada12
h durante7dias
Citarabina 100 mg/m
2
IV,diariamentepor4dias somente na1
a
semana
Protocolo 3
Doxorrubicina 30 mg/m
2
IV,acada21dias, com pré-tratamento
Ciclofosfamida 50 mg/m
2 VO,4vezes/dia
Prednisona 40 mg/m
2 VO,divididoem 2dosespor7dias, nadose20
mg/m
2
, VO,4vezes/dia
Protocolo 4
Citarabina 100 mg/m
2
SC,acada8 h, repetidasacada5a9dias
IV = intravenosa; VO = viaoral; IM = intramuscular;SC = subcutânea.
Na trombocitemia essencial em cães, obtevese sucesso terapêutico com a combinação do protocolo quimioterápico que
inclui vincristina, citosinaarabinosídea, ciclofosfamida e prednisona. Para o controle inicial da trombocitose, podese
utilizar a hidroxiureia. Em gatos, tem sido utilizado decadurabolin 15 mg/por via intramuscular (IM).
Na síndrome mielodisplásica, não se estabeleceu nenhum protocolo terapêutico. Sugerese o tratamento suporte com
fluidoterapia intravenosa ou subcutânea, transfusão de sangue, suplementação vitamínica, suporte calórico e
antibioticoterapia, para se evitar infecções secundárias.
Podem ser utilizados também no tratamento das DMP, imunomoduladores, fatores de crescimento e transplantes
alogênicos de medula óssea.
Prognóstico
Em geral, o prognóstico para animais com doenças mieloproliferativas crônicas é melhor que naqueles acometidos por
agudas. As leucemias mieloides agudas são sérias, de progressão rápida e não são responsivas ao tratamento. O
prognóstico para policitemia vera e leucemia granulocítica crônica é reservado. O desenvolvimento de crises blásticas
potencializa um prognóstico grave.
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Introdução
Linfomas são neoplasias caracterizadas pela proliferação clonal de linfócitos malignos. Também conhecidos como
linfossarcoma ou linfoma maligno, originamse principalmente de órgãos linfoides, como medula óssea, baço e linfonodos.
Entretanto, os linfomas podem se desenvolver em praticamente qualquer órgão, pela contínua migração dos linfócitos pelos
diferentes tecidos do organismo. De acordo com a terminologia humana, os linfomas que ocorrem nos animais domésticos
são conhecidos como não Hodgkin, cujo comportamento biológico, epidemiologia, morfologia celular e fenotipagem são
bastante similares entre os cães e os seres humanos. Contudo, linfomas tipo Hodgkin têm sido relatados em cães e gatos e
são identificados pela presença de células de ReedSternberg, caracterizadas por serem células gigantes multinucleadas,
semelhantes a olhos de coruja.
O linfoma não Hodgkin constitui cerca de 90% das neoplasias hematopoéticas nos cães e gatos. A incidência anual é de 6
a 30 casos novos para cada 100 mil cães e 200 casos novos para cada 100 mil gatos. Os animais adultos a idosos são os
mais acometidos. Porém, existem relatos de animais jovens, com menos de 1 ano de idade. As raças de cães que
apresentam maior incidência são Boxer, Rottweiler, Poodle, Chowchow, Beagle, Basset Hound, Pastoralemão, São
Bernardo, Scottish Terrier, Airedale Terrier e Bulldog. Algumas raças podem apresentar alterações genéticas, resultando
em predisposição familiar, como Bull Mastiff e Golden Retriever. É possível que esta última seja predisposta em virtude
de uma deficiência nos mecanismos de reparo do DNA. Gatos siameses e de raças orientais apresentam maior risco de
desenvolver linfoma.
Desconhecese a etiologia do linfoma nos cães, porém tem sido associada à exposição a agentes químicos (herbicidas de
ácido fenoxiacético, clorofenóis, dioxinas, solventes orgânicos como benzeno, bifenilas policloradas, clordanos e fármacos
imunossupressores) ou a campos eletromagnéticos, bem como a aberrações cromossômicas, à trombocitopenia
imunomediada e aos retrovírus. Sabese que, na espécie humana, o vírus EpsteinBarr tem forte relação com alguns tipos
de linfoma. Recentemente, anticorpos antiEpsteinBarr e vírus tipo EpsteinBarr foram detectados no soro sanguíneo de
cães e gatos do Reino Unido e dos EUA. Porém, sua possível relação com o linfoma ainda é um tema que requer
investigação. Alterações genéticas herdadas ou adquiridas podem levar a ativação de protooncogenes (como os genes da
família Bcl2 e cmyc) e/ou inativação de genes supressores de tumor (p53, Rb), levando ao seu desenvolvimento.
Semelhantemente ao que ocorre na espécie humana, cães com linfoma difuso de grandes células de imunofenótipo B
frequentemente apresentam ativação do fator de transcrição NFkappaB, um importante regulador da resposta imune
mediada por linfócitos B. Mecanismos epigenéticos como metilação do DNA, alterações nas histonas e o envolvimento de
microRNA também estão sendo estudados.
A imunossupressão é um estado que possivelmente predispõe cães e gatos a essa neoplasia. Em gatos, a
imunodeficiência viral felina e a leucemia viral felina (FIV e FeLV, respectivamente) são consideradas fatores
predisponentes ao linfoma, embora a incidência de felinos positivos para esses vírus tenha diminuído com a prática da
vacinação. A leucemia viral felina (FeLV, feline leukemia virus) é causada por um retrovírus que se integra no DNA da
célula hospedeira, alterando o crescimento celular, o que pode resultar na transformação maligna. Em contrapartida, a
imunodeficiência viral felina (FIV, feline immunodeficiency virus) participa indiretamente da oncogênese, uma vez que, por
ser imunossupressor, esse retrovírus compromete a habilidade do sistema imune em destruir as células malignas.
Aproximadamente 25% dos gatos positivos para FeLV desenvolvem linfoma, sendo a incidência dessa neoplasia cinco
vezes maior em gatos positivos para FIV em relação aos não infectados. Células linfomatosas de pacientes felinos, ambos
negativos e positivos para FeLV, expressam um antígeno de membrana celular associado ao oncovírus felino (FOCMA,
feline oncovirusassociated cellmembrane antigen), indicando a exposição dos animais de ambos os grupos ao vírus da
FeLV, sugerindo sua participação no desenvolvimento do linfoma.
Comportamento natural
O linfoma pode apresentar diferentes localizações anatômicas, sendo classificado em multicêntrico, mediastinal (ou
tímico), alimentar, cutâneo e extranodal. Em gatos, essa classificação inclui ainda o linfoma nasal, renal e em sistema
nervoso.
A forma multicêntrica é a mais comum nos cães e caracterizasepor linfadenomegalia regional (Figuras 49.1 e 49.2) ou
generalizada. Podemse visibilizar os linfonodos torácicos e mediastinais pelo exame radiográfico, bem como a
hepatoesplenomegalia pela ultrassonografia. Dependendo do estádio clínico, alguns pacientes podem apresentar dor, apatia,
hiporexia, emagrecimento e febre, mas a maioria permanece assintomática. É comum a observação de edema em um ou
mais membros ou mesmo edema generalizado. Nos gatos, raramente se observa linfadenopatia periférica, sendo mais
comum o envolvimento dos linfonodos mesentéricos, fígado, baço e, em alguns casos, o rim.
O linfoma mediastinal envolve os linfonodos mediastinais e/ou timo. Entretanto, pacientes com linfoma multicêntrico
também podem apresentar aumento desses linfonodos. Na maioria dos animais com linfoma mediastinal, o prognóstico é
desfavorável, particularmente os pacientes que desenvolverem linfomas de células T e/ou quando apresentarem
hipercalcemia concomitante. A hipercalcemia é frequente em cães com linfoma mediastinal, mas rara nos gatos. Até pouco
tempo, a maioria dos estudos apontava que a maior parte dos gatos com essa apresentação do linfoma era composta de
animais jovens e positivos para o vírus FeLV. Pesquisas mais recentes realizadas após a era da vacinação contra FIV e
FeLV demonstram que a frequência de positividade para os vírus em gatos com linfoma mediastinal vem diminuindo.
Porém, é possível sugerir que essa apresentação acomete comumente gatos machos, siameses, com média de 3 anos de
idade.
Figura 49.1 Cão da raça Boxer, com diagnóstico de linfoma multicêntrico, apresentando aumento de volume em linfonodo
submandibular.
Figura 49.2 Aumento de linfonodos axilares (linfoma multicêntrico) em cão da raça Dobermann.
O linfoma alimentar é pouco comum nos cães e frequente nos gatos. A maioria dos gatos que apresentam esse tipo de
linfoma tem idade avançada e é negativa para o vírus FeLV. Pode acometer qualquer segmento intestinal, sendo comum o
envolvimento de linfonodos mesentéricos (Figuras 49.3 e 49.4). Os principais sintomas são anorexia, perda de peso e
hipoproteinemia decorrente de má absorção, além de êmese e diarreia. Em razão da sua alta incidência em gatos, essa
localização do linfoma têm sido mais bem caracterizada particularmente nessa espécie. Estudos mais recentes consideram,
histologicamente, dois grandes grupos de linfomas intestinais felinos: os de mucosa (quando envolvem a mucosa e lâmina
própria) e os transmurais (quando há invasão da submucosa e musculatura). Mais de 90% dos linfomas intestinais felinos
de células T são localizados no intestino delgado, ao passo que os de células B são geralmente múltiplos e não raro
comprometem o estômago, o intestino grosso e a junção ileocecocólica concomitantemente. A maioria dos gatos com
linfoma intestinal (mais de 80%) apresenta o linfoma T de mucosa de baixo grau, com tempo médio de sobrevida de 29
meses. Mais de 90% dos gatos com linfoma intestinal de células B são transmurais, localizados predominantemente em
intestino grosso. Esses animais apresentam tempo médio de sobrevida de 3,5 meses. Apenas 30% dos linfomas intestinais
de baixo grau em gatos apresentam aumento de volume palpável durante o exame clínico. Linfoma gástrico felino em
estágios iniciais apresenta índice de remissão de 75%, já o tempo de sobrevida parece ser mais longo nos pacientes que
alcançam remissão completa, comparandose aos que apresentam apenas remissão parcial. Já nos cães, alguns estudos
apontam que a localização em cólon e reto pode sugerir excelente prognóstico com média de sobrevida superior a 4 anos.
Em sua maioria, são linfomas de células B, cujo procedimento cirúrgico pode ser curativo, a depender do estádio clínico.
Figura 49.3 Linfoma alimentar em cão. É possível observar formação neoplásica (*) envolvendo alças intestinais.
*
Figura 49.4 Linfoma alimentar em gato. É possível notar formação neoplásica (*) comprometendo segmento de alça
intestinal.
Podese observar a inflamação linfocíticaplasmocítária pelo exame histopatológico, tornando complexa a diferenciação
de enterites com esse tipo de infiltrado. Baço e fígado também podem estar comprometidos nessa apresentação do linfoma.
Um subtipo do linfoma alimentar, raramente identificado nos gatos, é conhecido como linfoma de linfócitos grandes
granulares (LLGG) e originase, na maior parte dos casos, nos órgãos do trato gastrintestinal, principalmente no estômago,
no jejuno e nos linfonodos mesentéricos, podendo envolver em menor frequência outros órgãos, como fígado, baço,
pâncreas, rins, vesícula urinária, glândula adrenal, coração, pulmão, glândula salivar, cérebro, coluna vertebral e pele. Os
pacientes felinos com LLGG são, em geral, negativos para FeLV.
A apresentação cutânea nos cães é a forma mais complexa do ponto de vista terapêutico, uma vez que poucos animais
respondem ao tratamento. Na espécie felina, ocorre em animais mais velhos e negativos para FeLV. O linfoma cutâneo pode
envolver a mucosa oral e outros órgãos, como linfonodos, baço, fígado e medula óssea. Cerca de 50% dos cães apresentam
comprometimento de mucosa. É classificado em epiteliotrópico (presença de linfócitos neoplásicos na epiderme,
geralmente de origem T) e não epiteliotrópico (presença de linfócitos neoplásicos na derme, geralmente de origem B). O
linfoma epiteliotrópico, também conhecido por micose fungoide (Figura 49.5), pode apresentar as variantes reticulose
pagetoide (caracterizada pela presença de células malignas exclusivamente na epiderme) ou a rara e agressiva síndrome de
Sézary, em que há presença acentuada das células neoplásicas no sangue periférico, constituindo a forma leucêmica da
micose fungoide. Pelo exame histopatológico, em estádios mais avançados da micose fungoide, podemse visibilizar
agregados de linfócitos, plasmócitos, histiócitos e eosinófilos na porção superior da derme, comprimindo ou infiltrando a
epiderme, conhecidos como microabscessos de Pautrier. Sua identificação ocorre em apenas 23% dos casos. Cães com
micose fungoide apresentam em média 10 anos de idade e alcançam tempo médio de sobrevida de 5 meses.
Figura 49.5 Micose fungoide em cão sem raça definida. É possível observar lesões eritematosas, nodulares e em placa,
com áreas crostosas em diferentes estádios de evolução.
Outras localizações comuns do linfoma incluem sistema nervoso, coração, olhos, nasofaringe, ossos, testículos, vesícula
urinária e pênis, entre outros órgãos.
Sinais clínicos
Os sinais clínicos surgem de acordo com sua localização. Animais com linfoma multicêntrico em estádios iniciais podem
apresentarse assintomáticos. O sinal clássico é o aumento dos linfonodos, inicialmente dos submandibulares, préescapulares e axilares, progredindo para linfadenomegalia generalizada. Esse quadro pode levar a edema em um ou mais
membros ou, em alguns casos, causar edema generalizado. É comum a ocorrência de hepatoesplenomegalia, muitas vezes
diagnosticada por palpação abdominal. Além da linfadenopatia, sinais inespecíficos comuns em cães e gatos com linfoma
incluem dor (principalmente quando há abscedação do linfonodo) e desconforto, apatia, febre (síndrome paraneoplásica),
hiporexia a anorexia (resultando em emagrecimento), efusão torácica e ascite. Observase a síndrome da veia cava cranial
quando o aumento dos linfonodos mediastinais e torácicos comprime a veia cava cranial causando edema de cabeça (Figura
49.6) e pescoço, além disso é mais frequente nos linfomas mediastinais (Figura 49.7). Nesse tipo de linfoma, é comum que
os animais apresentem alterações respiratórias, como dispneia e tosse, consequente à efusão pleural ou à formação
neoplásica no mediastino. A compressão do esôfago pode comprometer a inervação simpática e causar engasgos,
regurgitação e disfagia, além de, ocasionalmente, acarretar a síndrome de Horner (Figura 49.8). Podemse observar também
poliúria e polidipsia decorrentes da hipercalcemia. Em pacientes com linfoma alimentar, os principais sinais clínicos são
hiporexia a anorexia, êmese, diarreia e perda de peso, além de desconforto abdominal. Porém, sinais de obstrução intestinal
e peritonite podem dificultar seu diagnóstico. Já os sinais clínicos do linfoma cutâneo são variáveis. As lesões iniciamse
por eritema, descamação, despigmentação, alopecia, evoluindo para a formação de placas e nódulos, além de ulcerações
locais. É comum que as lesões apresentem aspecto arciforme, serpiginoso ou mesmo em forma de ferradura (Figura 49.9).
Cerca de 50% dos casos manifestam hipopigmentação focal. O prurido é variável, de ausente a intenso, mas é comum.
Podese observar também o comprometimento de junções mucocutâneas, incluindo a cavidade oral (Figura 49.10). A
micose fungoide apresenta curso crônico, e frequentemente os pacientes têm histórico de dermatite fúngica não responsiva
a nenhum tipo de tratamento, daí a importância do diagnóstico diferencial entre as duas enfermidades.
Figura 49.6 A. Cão da raça Dobermann com linfoma multicêntrico. É possível observar edema de face decorrente da
compressão da veia cava cranial pelos linfonodos mediastinais e torácicos. B. Cão da raça Dobermann com linfoma
multicêntrico. É possível verificar edema de cabeça decorrente da compressão da veia cava cranial pelos linfonodos
mediastinais e torácicos.
Figura 49.7 Projeção radiográfica lateral do tórax de um cão com linfoma mediastinal. É possível notar massa radiopaca
cranial ao coração, promovendo deslocamento dorsal da traqueia.
Figura 49.8 A. Gato da raça Siamês, com linfoma multicêntrico, apresentando síndrome de Horner. B. Projeção
radiográfica lateral de região da faringe ilustrando a presença de massa radiopaca retrofaríngea projetandose para o
interior da região retrofaríngea.
Os sinais clínicos dos linfomas de localização extranodal variam de acordo com o órgão afetado. Animais com linfoma
cardíaco costumam apresentar intolerância ao exercício, tosse e arritmias, decorrentes de efusão pericárdica e
tamponamento cardíaco. Linfoma pericárdico também deve ser considerado, haja vista uma recente descrição em 7 gatos,
dos quais 6 sobreviveram até 11 dias. Quando localizado no sistema nervoso central, o principal sinal é convulsão. Em
gatos, o sistema nervoso central é local frequente de metástases dos linfomas renais. No linfoma ocular primário, ocorrem,
com frequência, uveíte, glaucoma, hipópio e hifema. É possível que ocorram formação de nódulos oculares, infiltração do
nervo óptico e comprometimento da retina. Entretanto, a uveíte também pode ser secundária ao linfoma multicêntrico,
principalmente nos cães e em estádios mais avançados (Figura 49.11). Os sinais de linfoma renal estão relacionados com
insuficiência renal, e os rins podem estar aumentados de tamanho, firmes e irregulares. O linfoma renal em gatos é quase
invariavelmente bilateral e cerca de 40% desenvolvem sinais neurológicos concomitantemente. O principal sinal clínico em
gatos acometidos por linfoma nasal é a deformidade facial, frequentemente acompanhada por secreção serossanguinolenta
(Figura 49.12).
Figura 49.9 Cão sem raça definida com linfoma cutâneo. É possível observar lesões arciformes eritematosas,
características dessa apresentação.
Figura 49.10 Cão com linfoma cutâneo apresentando lesão na mucosa gengival.
Animais com anorexia, perda de peso, fraqueza muscular, letargia, poliúria e polidipsia geralmente apresentam
hipercalcemia, que pode resultar em depressão do sistema nervoso central e coma. Podemse observar também febre,
caquexia e neuropatias em pacientes com linfoma. Todavia, esses sinais tendem a diminuir ou desaparecer com o início da
terapia antineoplásica.
Diagnóstico
O plano diagnóstico deve incluir o exame citológico e/ou histopatológico do tecido comprometido. Entretanto, a realização
de exames complementares é importante para caracterizar o estadiamento clínico, fornecendo informações sobre a extensão
da doença no paciente. Os exames de auxílio diagnóstico mais utilizados compreendem hemograma, testes de função
hepática e renal, proteinograma, mielograma, exames radiográficos do tórax, ultrassonografia abdominal e, em gatos, testes
sorológicos para FIV e FeLV.
As anormalidades hematológicas resultam do comprometimento da medula óssea pelo linfoma, levando à redução da
hematopoese, mas também podem ocorrer por destruição (imunomediada) das células ou sequestro esplênico. Anemia
(normocítica normocrômica e não regenerativa) é comum e geralmente de caráter crônico ou, com menor frequência,
hemolítica de origem imunomediada. Observase leucocitose com aumento de neutrófilos bastonetes com maior frequência
em relação à leucopenia, podendo indicar infecções secundárias.
Figura 49.11 Cão da raça American Pitbull com linfoma multicêntrico. É possível verificar uveíte bilateral.
Figura 49.12 Gato, sem raça definida, com linfoma nasal, apresentando deformidade facial.
Anemia, linfocitose, neutropenia, trombocitopenia e presença de linfócitos atípicos ou linfoblastos circulantes sugerem
envolvimento da medula óssea, como ocorre em pacientes em estádio V do linfoma. Diante dessa suspeita, a punção da
medula óssea, objetivando o mielograma, pode auxiliar na confirmação de seu comprometimento. Nessa situação, a
diferenciação entre linfoma e leucemia tornase, algumas vezes, desafiadora.
O perfil bioquímico sérico de pacientes com linfoma encontrase frequentemente alterado. O aumento de enzimas
hepáticas sugere envolvimento do fígado (estádio IV), bem como permite avaliar a intensidade do comprometimento desse
órgão, embora somente a avaliação histopatológica confirme seu comprometimento. A mensuração da enzima lactato
desidrogenase (LDH) sérica é rotineiramente realizada em pacientes humanos com linfoma sob tratamento e apresenta
relativa utilidade como marcador. Embora tenha a mesma utilidade, segundo alguns estudos realizados em cães com
linfoma, esse índice ainda não é bem estabelecido para a espécie.
A hipercalcemia é a síndrome paraneoplásica mais frequentemente relatada em pacientes com linfoma, sobretudo nos de
origem T. Acreditase que uma das principais causas relacionadas com essa alteração seja decorrente da produção de uma
proteína relacionada com o paratormônio (parathyroid hormonerelated protein – PTHrp), excretado pelas próprias células
tumorais. Outras causas incluem reabsorção óssea local (por seu desenvolvimento na medula óssea) ou osteólise, quando
ocorre em tecido ósseo. No entanto, devese ter cautela na interpretação dos valores de cálcio sérico, sobretudo quando o
animal apresentar hipoalbuminemia, outra alteração bioquímica comum em pacientes com linfoma. Em indivíduos normais,
aproximadamente 40% do cálcio sérico total está ligado à albumina e quase todo o restante apresentase ionizado, sendo
essa a sua forma ativa. Portanto, é recomendável que se determine a concentração do cálcio sérico ionizado ou que se
corrija a concentração do cálcio sérico total pelas concentrações de albumina ou de proteína total.
A função renal anormal frequentemente acompanha a hipercalcemia, responsável por causar azotemia renal pela
precipitação dos íons de cálcio nos túbulos renais, progredindo para insuficiência renal. Dessa forma, a avaliação
sequencial dos testes de função renal tornase bastante útil no monitoramento do tratamento e da evolução da doença.
Devemse avaliar pacientes que exibem alta concentração de proteína total, comum nos linfomas alimentares, ou com
evidência da fração de globulina alta no perfil bioquímico, mediante eletroforese sérica. Gamopatias monoclonais (comuns
nos cães e raras nos gatos) constituem síndrome paraneoplásica e estão associadas principalmente aos linfomas de células
B, que promovem síntese excessiva de uma imunoglobulina monoclonal ou uma subunidade da imunoglobulina,
representada pelo aumento na fração gama no proteinograma. Podemse observar hipoalbuminemia e picos nas frações alfa2 e beta em proteinogramas de cães com linfoma, resultantes do aumento de proteínas de fase aguda como parte da reação
inflamatória.
Animais com linfoma multicêntrico ou mediastinal podem apresentar linfadenomegalia mediastinal, visível ao exame
radiográfico do tórax. Devese realizar esse exame em três incidências diferentes, permitindo a investigação de metástase
pulmonar, causada pela infiltração das células neoplásicas nos linfonodos torácicos e mediastinais. Assim, também se torna
possível a identificação de efusão pleural ou pericárdica. Nos casos de linfoma cardíaco, devese realizar a ecocardiografia.
Para avaliação abdominal, o exame radiográfico e a ultrassonografia são auxiliares na detecção de envolvimento hepático,
esplênico, intestinal e de linfonodos mesentéricos, bem como para o diagnóstico de ascite. Indicamse endoscopia e/ou
colonoscopia para cães e gatos com linfoma alimentar, devendose realizar a biopsia incisional concomitantemente. É
importante enfatizar que o linfoma intestinal pode se apresentar apenas por espessamento de alças, sem massa abdominal
palpável, dificultando o diagnóstico. Tomografia computadorizada, ressonância magnética, cintigrafia e tomografia por
emissão de pósitrons (PET/CT, positron emission tomography/computed tomography) são excelentes na determinação
precisa da extensão e da localização da neoplasia, bem como na determinação de metástases a distância, mas a utilização
dessas técnicas na Medicina Veterinária é limitada, principalmente pelo alto custo dos equipamentos.
A citologia aspirativa por agulha fina frequentemente permite definir o diagnóstico de linfoma em cães. Esse
procedimento minimamente invasivo oferece vantagens, como diagnóstico quase imediato com baixo índice de falsonegativo e de fácil realização. O líquido ascítico ou de efusão torácica e o líquido cerebrospinal (nos linfomas em sistema
nervoso) também devem ser submetidos à avaliação citológica. Contudo, devese efetuar a biopsia incisional ou excisional
do tecido comprometido para avaliação e classificação histopatológica.
Atualmente, propõemse vários esquemas de classificação histopatológica do linfoma não Hodgkin em seres humanos,
sendo estes adaptados para os animais domésticos. As classificações histológicas mais apropriadas e que têm sido
utilizadas em estudos com cães e gatos são a Kiel, a Working Formulation do National Cancer Institute (WFNCI), a
Revised European American Lymphoma Classification (REAL) e a classificação da Organização Mundial da Saúde
(OMS). A primeira e a última são as que mais bem têm se adaptado ao diagnóstico dos linfomas em cães e gatos.
Morfologicamente, são determinados o padrão de crescimento (difuso ou folicular) e a constituição celular (células
pequenas ou grandes, clivadas ou não e diferenciação plasmocitária). Com a avaliação histopatológica, é possível
classificar os linfomas em diferentes categorias, de acordo com o grau de malignidade. Os linfomas de baixo a médio grau
de malignidade abrangem os linfomas linfocítico, centrocítico, centrocíticocentroblástico, linfomas de células T
pleomórfico, linfoplasmacítico e os linfomas de zona T. Cães com linfoma de zona T de baixo grau devem ser avaliados
com cautela, considerandose o estadiamento clínico da doença, uma vez que a quimioterapia pode estar associada a
redução do tempo de sobrevida. Os linfomas de alto grau de malignidade classificamse em imunoblástico, centroblástico,
linfoblástico e linfoma de grandes células anaplásico. Os cães apresentam, com maior frequência, linfomas de médio a alto
grau, independentemente do esquema de classificação histológica empregado. Aparentemente, em cães, o tipo histológico
mais comum é o difuso de grandes células de origem B (centroblástico ou imunoblástico). Cães com linfoma T de alto
grau são os que apresentam pior prognóstico. Adicionalmente, existe forte associação do índice mitótico com o grau de
malignidade nos linfomas multicêntricos caninos. Em gatos, mais da metade dos linfomas é de alto grau e um terço do
total é do tipo imunoblástico. Ainda para essa espécie, uma entidade particular de linfoma, que compreende
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aproximadamente 10% dos casos, pode ser identificada. Conhecido por LLGG, as células são caracterizadas
morfologicamente por serem maiores, com citoplasma mais abundante e grânulos proeminentes azurofílicos, existindo
associação entre a morfologia de linfócitos grandes granulares com as células natural killer (NK) e linfócitos T
citotóxicos.
Outra classificação importante no diagnóstico do linfoma é a determinação do imunofenótipo T ou B. Este pode ser
determinado por diferentes técnicas, entre elas a citometria de fluxo e a reação em cadeia de polimerase (polymerase chain
reaction – PCR). A imunocitoquímica e a imunohistoquímica são mais amplamente realizadas, utilizandose anticorpos
antiCD3 e antiCD79α. Linfomas de origem B apresentam imunorreatividade positiva para CD79α e negativa para CD3
(CD79a+/CD3), ao passo que os de origem T são positivos para CD3+ e negativos para CD79a (CD3+/CD79a).
Opcionalmente, o anticorpo antiCD20 pode ser utilizado como marcador para linfócitos B. Também é possível que ocorra
imunorreatividade positiva para ambos os linfócitos B e T, confirmando celularidade mista. Porém, esse diagnóstico deve
ser cauteloso, uma vez que alguns linfomas de origem B apresentam infiltrado de linfócitos T, caracterizando um linfoma
de células B rico em células T. Quando não há imunorreatividade para esses anticorpos, o imunofenótipo é considerado
nulo, observado em menos de 5% dos casos de linfomas caninos. O imunofenótipo B é o mais comum entre cães e gatos,
embora frequências equivalentes de T e B estejam sendo cada vez mais relatadas em cães. Pacientes com linfoma de células
T apresentam prognóstico desfavorável e tempo em remissão e de sobrevida mais curtos, além de não responderem bem à
quimioterapia antineoplásica. Contudo, para gatos, o imunofenótipo não é considerado fator prognóstico tão seguro, como
se tem demonstrado nos cães e humanos.
Diagnóstico diferencial
Devemse diferenciar outras enfermidades que causam linfadenomegalia nos cães do linfoma multicêntrico, como as de
origem infecciosa (erliquiose, leishmaniose e toxoplasmose), imunomediada (como lúpus e pênfigo) ou mesmo metástase
de outras neoplasias. Nos gatos, a linfadenopatia reacional, frequentemente observada nos animais jovens, pode provocar
febre e gamopatia, alterações que também podem ser observadas em felinos com linfoma. Para os linfomas mediastinais ou
multicêntricos que causam efusão pleural, o diagnóstico diferencial inclui insuficiência cardíaca, hemo, quilo ou piotórax,
além de outras neoplasias, como mesotelioma e timoma. Doença intestinal inflamatória, enterites de infiltrado linfocíticoplasmocitário, corpos estranhos, gastrites ou úlceras e outras neoplasias do trato gastrintestinal consistem nas principais
doenças do diagnóstico diferencial do linfoma alimentar. Muitos casos de linfoma cutâneo são equivocadamente
identificados como dermatites fúngicas e bacterianas.
Estadiamento
Uma vez estabelecido o diagnóstico, devese determinar o estádio clínico de acordo com a extensão e a gravidade da doença
em que o paciente se encontra (Quadros 49.1 e 49.2). O estadiamento clínico obedece às regras estabelecidas pela OMS e
pode ser utilizado para cães e gatos. Para ambas as espécies, os estádios III, IV e V são os mais frequentes, haja vista a
inabilidade dos proprietários em identificar os estádios iniciais. O estadiamento clínico é de fundamental importância para a
definição do prognóstico e a escolha da terapia.
Tratamento
A poliquimioterapia é a modalidade terapêutica mais utilizada e eficaz no tratamento de cães com linfoma. Em geral, a
remissão nos cães com linfoma multicêntrico é em torno de 80% e o tempo em remissão varia de 4 a 8 meses. Nos gatos, o
índice de resposta é menor e o tempo em remissão é mais curto.
Quadro 49.1 Estadiamento clínico para o linfoma em cães.
EstádioI:envolvimentolimitadoaum linfonodooutecidolinfoide(exceto medulaóssea)
EstádioII:envolvimentodelinfonodos regionais
EstádioIII:aumentogeneralizadodos linfonodos
EstádioIV:envolvimentodofígadoe/oubaço, com ousem estádios I, IIouIII
Estádio V:envolvimentodosangue, medulaóssea, com ousem estádios I, II, IIIouIV
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