Os nociceptores são terminações nervosas livres (não encapsuladas) especializadas na transformação de estímulos

nocivos em impulsos nervosos. Eles fazem parte do axônio do neurônio primário (periférico) e inervam praticamente todos

os tecidos. Constituem­se de estruturas dinâmicas que podem mudar suas características sob influência do meio, segundo a

necessidade de adaptação. São diferenciados segundo o tipo de estímulo que os ativa:

• Nociceptores mecânicos A­delta (Aδ), localizados em fibras mielinizadas finas, têm campo receptivo reduzido. Eles

estão em toda a superfície cutânea e são chamados de receptores mecânicos de limiar elevado ou termomecânicos,

conforme a resposta à temperatura, pressão ou a ambos. Responsáveis pela sensação dolorosa localizada (dor primária),

em virtude de estímulos intensos e agudos

• Nociceptores polimodais C, assim denominados por serem ativados por estímulos cutâneos mecânicos, térmicos e

químicos, sendo responsáveis pela sensação de ardor e queimação, percebida de forma tardia (dor secundária e dor

inflamatória). Apresentam campo receptivo amplo e medeiam a resposta dolorosa difusa e prolongada. Os nociceptores

viscerais, relativamente insensíveis aos estímulos reconhecidos na pele como nocivos, são responsivos ou sensíveis à

torção, distensão e isquemia. Por terem campo receptivo amplo, eles podem ser ativados pela inflamação visceral.

As fibras Aδ são finas e mielinizadas e têm velocidade de condução do estímulo de 5 a 55 m/s, a mesma faixa de

condução das fibras A­beta (β) que também conduzem estímulos mecânicos e térmicos. As fibras Aδ do tipo I distribuemse na pele coberta e não coberta de pelo e têm alto limiar à estimulação térmica (acima de 49°C). Essas fibras respondem

de forma constante e lenta aos estímulos prolongados e talvez sejam responsáveis pela dor contínua durante a aplicação do

estímulo e pela hiperalgesia primária. As fibras finas Aδ do tipo II, em menor número em relação às do tipo I, de limiar de

ativação térmico ao redor dos 43°C, de resposta e adaptação mais rápidas ao estímulo térmico gradativo, são,

possivelmente, responsáveis pela dor primária.

As fibras C polimodais são finas, amielinizadas, conduzem a informação nociceptiva a uma velocidade entre 0,5 e 2 m/s

e têm limiar de ativação térmica ao redor dos 43°C. São responsáveis pela dor lenta nos processos inflamatórios,

isquêmicos e tumorais.

Tanto as fibras Aδ como as fibras C polimodais estão distribuídas nas áreas somática e visceral. No entanto, é

importante notar que a qualidade da dor somática difere daquela da dor visceral. A primeira inicialmente é lancinante e bem

localizada, para depois provocar uma sensação latejante ou de ardência. Já a dor visceral e a dor muscular profunda tendem

a ser pouco localizadas, difusas e em queimação. Provavelmente, isso se deva ao número total de fibras e à proporção de

fibras Aδ:C polimodais presentes em cada tecido, uma vez que essa proporção é de 1:10 nas vísceras e de 1:2 no tecido

cutâneo. Adicionalmente, cada fibra visceral inerva uma área muito mais extensa do que a inervada por cada fibra somática,

ocasionando sobreposição entre os campos receptivos. Essa poderia ser também a explicação do porquê lesões viscerais

localizadas, como uma incisão ou uma punção, não são percebidas como dolorosas e somente lesões extensas que afetam

áreas consideráveis de tecido, como as induzidas por distensão ou isquemia, podem provocar dor intensa.

Transmissão

As fibras aferentes nociceptivas Aδ e C polimodais viajam pelos nervos periféricos e adentram o corno dorsal da medula

espinal pelo trato de Lissauer. O corno dorsal da medula é um centro de processamento de informações provenientes da

periferia. Segundo a descrição de Rexed

3

, a substância cinzenta da medula espinal está organizada em diferentes camadas

formadas por neurônios diferenciados morfológica e funcionalmente. A maioria das fibras sensitivas termina na camada

superficial do corno dorsal, constituída pela zona marginal (lâmina I) e pela substância gelatinosa (lâmina II), embora

algumas fibras Aδ possam projetar­se mais internamente para fazer sinapse na lâmina V.

Muitos dos neurônios localizados nas lâminas I, II, V e X estão relacionados com a transmissão e modulação de

informação nociceptiva. Algumas das conexões entre os neurônios da lâmina I e os interneurônios da lâmina II podem ser

excitatórias, enquanto outras podem ter atividade inibitória envolvendo o ácido gama­amino­butírico (Gaba) e peptídios

opioides como a encefalina. Um grupo de neurônios da lâmina I, conhecidos como nociceptivos específicos, é

exclusivamente excitado por estímulos provenientes das fibras nociceptivas Aδ e C. Outro grupo de neurônios, além dos

impulsos nociceptivos das fibras Aδ e C, também recebe sinais dos receptores mecânicos de baixo limiar (não

nociceptivos). Estes são denominados neurônios de faixa dinâmica ampla.

Os axônios dos neurônios provenientes das diferentes lâminas passam ao corno ventral contralateral e ascendem em

direção ao tálamo, formando os tratos espinais. O trato espinotalâmico (formado por neurônios provenientes das lâminas I

e V a VIII) tem o papel mais importante na transmissão da informação nociceptiva. No entanto, não pode deixar de ser

mencionado que alguns neurônios, que formam parte dos tratos espinorreticular, espinomesencefálico e espinocervical,

■

■

também podem conduzir estímulos nervosos nociceptivos e estão associados às respostas autonômicas e aos sistemas

intrínsecos de controle da dor.

Os tratos espinomesencefálico e espinorreticular e as projeções mediais do trato espinotalâmico podem ser considerados

componentes da via paleoespinotalâmica. Essa via se projeta para a substância cinzenta periaquedutal, hipotálamo, núcleos

talâmicos mediais e intralaminares e sistema reticular e é responsável pelas respostas afetivas à dor como desconforto,

mudanças de humor, reflexos autônomos e respostas endócrinas. Já as projeções laterais do trato espinotalâmico compõem

a via neoespinotalâmica, responsável pela transmissão de impulsos mais rápidos e discretos, espacialmente bem localizados

e que ativam os reflexos supraespinais e corticais.

Modulação

Os corpos dos neurônios nociceptivos agrupados no gânglio da raiz dorsal têm projeções axônicas bifurcadas, sendo uma

projetada para a periferia (terminações) e outra realizando sinapse medular nas camadas do corno da raiz dorsal, ponto de

entrada do estímulo nociceptivo no SNC. Esse estímulo pode ser amplificado ou minimizado pela participação de

interneurônios excitatórios ou inibitórios, antes mesmo de ser transmitido aos centros supraespinais. Assim, a informação

que chega à medula espinal (corno dorsal) pode transitar por sinapses excitatórias nas quais a mediação química envolve

aminoácidos excitatórios (glutamato e aspartato), peptídios (substância P e neurocinina A) e substratos do ácido

araquidônico oriundos da ação das ciclo­oxigenases (como a PGE2).

O glutamato, por exemplo, ativa os receptores pós­sinápticos para aminoácidos excitatórios do tipo ácido α­amino­3­

hidroxi­5­metilisoxazol­4­propiônico (AMPA) e Kainato enquanto a substância P ativa os receptores pós­sinápticos AMPA

e para neurocininas. O ácido araquidônico metabolizado pela ciclo­oxigenase produz PGE2 que sensibiliza os

interneurônios excitatórios, amplificando a resposta ao estímulo nociceptivo.

A exposição continuada ao estímulo, associada ao trauma ou lesão tecidual, como no caso de tumores, causa um aumento

progressivo na atividade dos neurônios excitatórios (modulação excitatória) do corno da raiz dorsal, prolongando a duração

do estímulo. Dessa maneira, ocorre redução do limiar de excitabilidade aumentando a responsividade e o campo de

receptividade desses neurônios. Esse fenômeno foi denominado sensibilização central (SC) e se caracteriza, entre outros

fatores, pelo aumento da percepção dolorosa a estímulos inócuos. A SC é mediada por receptores para aminoácidos

excitatórios do tipo N­metil­D­aspartato (NMDA), localizados no corno dorsal da medula espinal e parece estar relacionada

com o aumento da ciclo­oxigenase, principalmente da ciclo­oxigenase­2 (COX­2) que, por meio da produção de PGE2

,

contribui ampliando o estímulo nociceptivo. A prevenção da SC tem se mostrado efetiva somente com a administração

preventiva de substâncias analgésicas e de bloqueadores da COX nos procedimentos cirúrgicos.

Por sua vez, a atividade dos neurônios do corno dorsal da medula espinal é fortemente influenciada por tratos espinais

descendentes, originados de centros supraespinais, como a substância cinzenta periaquedutal mesencefálica e a substância

cinzenta periventricular que são interconectadas e, junto com a área rostroventral do bulbo, se estimuladas, produzem

analgesia profunda (modulação inibitória). Tais regiões estão relacionadas com vias descendentes opioidérgicas,

noradrenégicas (receptores alfa­2) e serotoninégicas, que ativam interneurônios inibitórios no corno dorsal da medula

espinal aumentando o limiar nociceptivo.

Integração

Os tratos que conduzem a informação nociceptiva avançam pela medula espinal até alcançarem a formação reticular e,

posteriormente, os núcleos talâmicos caudoventral lateral e o medial, localizados no complexo ventrobasal. Outras regiões

talâmicas, como o complexo basal e o núcleo intralaminar, também podem participar na transmissão e no processamento da

informação nociceptiva. Provavelmente, essas estruturas estejam relacionadas com os aspectos motivacional e afetivo,

estreitamente ligados à forma com a qual cada indivíduo percebe a dor e responde a ela.

As informações nociceptivas são distribuídas de forma seletiva, desde o tálamo até o córtex cerebral, local de

processamento final e de integração. O córtex pré­frontal e o medial possivelmente sejam as áreas mais importantes no

processamento da informação nociceptiva no homem. No entanto, acredita­se que nos animais existam outras áreas

cerebrais envolvidas. A maioria dos impulsos sensoriais termina na parte posterior à fissura central, denominada córtex

somatossensorial, para onde fibras nervosas aferentes provenientes do tálamo se projetam. As regiões somatossensoriais I

e II concentram a maioria dos corpos neuronais nociceptivos, locais onde a nocicepção passa a ser percebida como dor,

após a integração nessa região do córtex cerebral.

Fisiopatologia da dor

■

Uma forma simples de entender a dor seria classificá­la como fisiológica ou mórbida (ou clínica). No primeiro grupo, a

percepção da dor seria proporcional à magnitude do estímulo aplicado e estaria relacionada com os mecanismos de defesa

que limitam o dano tecidual produzido por estímulos nocivos. Esse tipo de dor também poderia ser descrito como “dor

protetora”. No segundo grupo, a percepção da dor estaria aumentada em relação aos estímulos nocivos, em virtude de

alterações na sensibilidade ocasionadas por inflamação ou por lesões diretas no tecido nervoso, caracterizando os

fenômenos de hipernocicepção.

Os nociceptores são ativados quando ocorre um estímulo físico ou químico transformando­o, imediatamente, em

potencial elétrico. Todavia, sabe­se que a agressão tecidual pode, além da dor, causar lesão neuronal e celular induzindo a

liberação de diversas substâncias, entre elas íons (H

+ e K

+

), cininas (bradicininas, kalidina), citocinas (TNFμ, IL­1, IL­6,

IL­8), prostanoides (PGE2

, PGI2), lipo­oxigenases (leucotrienos), mediador central da resposta imune (NF­K B), peptídios

(substância P, neurocinina A, CGRP), óxido nítrico (NO), histamina, serotonina, proteases, catecolaminas, glutamato e

opioides endógenos. Deve­se ressaltar que essas substâncias medeiam a inflamação e a ativação de terminações simpáticas

periféricas amplificando a resposta álgica. Por sua vez, sinalizam para que a migração celular ocorra com vista à defesa e

reparação do dano tecidual. O resultado desses inúmeros fatores inflamatórios, dependendo da proporção e duração, sobre

os nociceptores periféricos, será a redução do limiar nociceptivo. Consequentemente, isso causará a ativação do nociceptor

por estímulos inócuos (alodinia), aumento ou amplificação da resposta aos estímulos nociceptivos (hiperalgesia primária)

e, ainda, espraiamento da sensação nociceptiva para tecidos adjacentes sadios (hiperalgesia secundária). Todavia, nos

animais essas mudanças no limiar nociceptivo podem ser, de maneira geral, denominadas hipernocicepção.

Classificação da dor

Um fator crítico para a evolução do manejo e tratamento da dor tem sido a sua classificação segundo a etiologia, a evolução

e a resposta aos tratamentos. Entre as diversas classificações da dor, podem­se adotar aguda ou crônica (mais de 3 meses

ou persistente após a cura da lesão tecidual); nociceptiva (por estimulação nociva decorrente de traumas ou tumores); e

neuropática (por lesões neuronais periféricas, centrais ou ambas). Contudo, também podem ser mistas, como as

neuropáticas e nociceptivas (p. ex., no câncer, em que coexistem fenômenos de nocicepção e lesões nervosas primárias ou

decorrentes da terapia oncológica). Certamente, a dor de origem inflamatória aguda deverá responder bem à administração

de anti­inflamatórios não esteroidais (AINE), enquanto a dor crônica, em virtude das alterações de sensibilidade periférica

e central, poderá mostrarse refratária a esse tipo de tratamento ou até mesmo aos opioides. Mesmo assim, notou­se, ao

longo da evolução terapêutica experimentada nos últimos anos na Medicina Veterinária, que muitos processos álgicos ainda

carecem de diagnóstico precoce como elemento adjutório aos recursos terapêuticos. Nesse particular, entende­se que a

terapia poderá ser mais eficaz ao se basear em uma abordagem terapêutica pautada no mecanismo, nas vias e nos

mediadores envolvidos no processo mórbido, direcionando o tratamento para cada um dos segmentos envolvidos na

mediação da dor.

Dor inflamatória

O processo inflamatório é um fenômeno dinâmico e multifatorial deflagrado por lesões teciduais ocasionadas pela

exposição dos tecidos a agentes físicos, biológicos ou químicos. Normalmente, há indução da síntese das prostaglandinas

em resposta a traumas e à liberação de outros mediadores químicos. O ácido araquidônico, oriundo da ação das fosfolipase

A2 sobre os fosfolípidos da membrana celular, sofre processo oxidativo por ação da prostaglandina­endoperóxido­sintetase,

também conhecida como ciclo­oxigenase (COX), formando os endoperóxidos cíclicos PGG2 e PGH, precursores das

prostaciclinas, tromboxanas e prostaglandinas E e F. Contudo, pela ação das lipo­oxigenases, ocorre formação dos

hidroperóxidos instáveis que se transformam em leucotrienos.

Existem duas isoformas de COX. A intrínseca ou constitutiva, ciclo­oxigenase­1 (COX­1), é responsável pela produção

das prostaglandinas que preservam a homeostase tecidual no estômago, nos rins e nas plaquetas, atuando na citoproteção

gástrica, na regulação do fluxo sanguíneo renal e na função plaquetária. A ciclo­oxigenase­2 (COX­2), a isoforma

induzível, aparece principalmente com a inflamação. No entanto, no SNC, nos rins, no trato reprodutivo e no endotélio

vascular, atua como constitutiva, sendo responsável pela manutenção da função tubular renal, pela perfusão renal durante a

hipovolemia e pela reparação da mucosa gástrica e das fraturas.

A COX­2 também pode ser encontrada em neurônios da medula espinal e sua ativação foi associada à nocicepção aguda,

enquanto o aumento de sua atividade foi relacionado com a hiperalgesia. Foi mostrado que os neurônios do SNC produzem

prostanoides, prostaglandina (PGE2) e prostaciclina (PGI2), em resposta às lesões periféricas. A ativação dos receptores

NMDA e AMPA depende da atividade da COX­2. Mais recentemente, foi identificada a ciclo­oxigenase 3 (COX­3),

■

considerada uma variante da COX­1 com funções constitutivas no cérebro. A COX­3 parece estar envolvida no mecanismo

analgésico da dipirona e do paracetamol (ou acetaminofeno).

Os AINE podem ser classificados de acordo com a seletividade na inibição das duas isoformas de ciclo­oxigenase.

Todos os AINE inibem a COX­2, tendo atividade anti­inflamatória e analgésica, porém os inibidores seletivos de COX­2,

que preservam a produção de COX­1, apresentam efeitos gastrintestinais e renais secundários menores.

A contribuição das citocinas na gênese da dor inflamatória aguda já foi demonstrada, porém a participação delas na dor

inflamatória crônica poderia ser explicada pelo aumento na sensibilidade do nociceptor, induzida por injeções intraplantares

diárias (14 dias) de PGE2 ou dopamina em ratos, que persiste por 30 dias. Injeções repetidas de IL­1β, IL­8 ou TNF­α

também causam redução do limiar a estímulos mecânicos. O tratamento diário com indometacina (AINE) ou atenolol

(betabloqueador) inibiu 50% da hiperalgesia persistente induzida por TNF­α, e a administração concomitante de

indometacina e atenolol bloqueia todo o processo. Isso sugere que a liberação de eicosanoides e de aminas

simpaticomiméticas está relacionada com a hiperalgesia persistente induzida por TNF­α. Dessa maneira, sabendo que a

indução de prostanoides (PGE2 e PGI2) e a liberação de aminas simpaticomiméticas podem participar da sensibilização

periférica ou central por lesão crônica ou por agressão continuada, deve­se atentar que os AINE serão importantes para o

controle da dor inflamatória crônica, mas o uso de associações com outros fármacos deverá bloquear os outros fatores

envolvidos no processo e minimizar os efeitos adversos dos AINE.

Dor neuropática

A dor neuropática é uma modalidade de dor crônica de difícil caracterização, em decorrência da variedade de apresentações

que ela pode mostrar, da falta de cuidado na avaliação médica, da presença de um componente de dor nociceptiva junto à

dor neuropática ou, pelo contrário, quando das dores nociceptivas, da presença de um componente neuropático. Esse tipo

de associação é de difícil diagnóstico no homem, e quase sempre compromete o resultado do tratamento.

As dores neuropáticas têm como características o aparecimento espontâneo (contínuo ou paroxístico), a reação exagerada

e desproporcional aos estímulos térmicos ou mecânicos normalmente dolorosos (hiperalgesia e hiperpatia) e, também, a

sensação dolorosa em decorrência de estímulos inócuos (alodinia). Para sua manifestação, é necessária a concomitância de

eventos centrais e periféricos, com mecanismos fisiopatológicos semelhantes.

A dor neuropática resulta de mal funcionamento no sistema nervoso periférico ou central e, muitas vezes, é desencadeada

por uma lesão, mas esta pode não envolver danos reais ao tecido nervoso. Os nervos podem ser infiltrados ou comprimidos

por tumores, estrangulados por tecido cicatricial ou afetados porprocessos infecciosos. O desenvolvimento de

hipernocicepção persistente, ou seja, sensação de dor ocasionada por estímulos inócuos como o simples toque, é uma

característica comum na dor neuropática e pode persistir por meses ou anos após a recuperação clínica dos tecidos lesados.

As neuropatias (mononeuropatias simples e múltiplas e as polineuropatias) são geralmente associadas à disfunção

sensorial ou motora, mas não é em todos os casos que a dor está presente. A dor neuropática tem caráter crônico e não

responde muito bem ao tratamento com opioides, mas pode ser bem controlada com outros fármacos, como os

anticonvulsivantes e antidepressivos. Em geral, a dor neuropática não é totalmente reversível, porém o tratamento adequado

pode melhorar a maioria dos quadros.

Causas de dor

A dor oncológica pode ser agrupada em três categorias de acordo com sua etiologia:

1. Decorrente do envolvimento tumoral direto. Em mais de 60% dos pacientes com câncer, a invasão tumoral é a causa

mais comum de dor, geralmente em decorrência de metástases, invasão tumoral óssea, compressão ou infiltração nervosa

ou envolvimento extenso de vísceras ou outros tecidos moles.

2. Associada ao tratamento. Dor neuropática de longa duração pode ser ocasionada pelos procedimentos terapêuticos.

Como exemplos, podem ser citados a dor fantasma advinda da amputação de membros, as neuropatias periféricas

ocasionadas pela quimioterapia com compostos vinka­alcaloides e as fibroses, necroses e neoplasias produzidas pela

radioterapia.

3. Não associada ao processo tumoral. Os pacientes podem apresentar outras doenças que ocasionam dor

concomitantemente aos processos tumorais; um exemplo frequente em cães idosos é a dor crônica associada a processos

degenerativos articulares.

A invasão tumoral é a causa direta de dor entre 62 e 78% dos pacientes humanos. Aproximadamente 19 a 25% dos

pacientes apresentam dor relacionada com os procedimentos diagnósticos (biopsias ou punções) ou terapêuticos (cirurgia,

quimioterapia ou radioterapia). Uma parcela menor, entre 3 e 10%, apresenta dor em virtude de doenças concomitantes não

relacionadas com o câncer. Embora não existam estatísticas na Medicina Veterinária, os números provavelmente são muito

similares aos observados no homem.

A dor no paciente com câncer também pode ser classificada como aguda ou crônica. A dor aguda pode estar presente por

alguns momentos ou por até várias semanas. Nesse caso, podem ser observados alguns sinais subjetivos como vocalização,

taquicardia, hipertensão e alterações comportamentais que denotam ansiedade. A dor aguda pode ser autolimitante,

responder bem aos analgésicos e à resolução da causa principal e, geralmente, está associada a infiltração tumoral direta,

síndromes paraneoplásicas, cirurgia ou outros procedimentos diagnósticos ou terapêuticos.

A dor crônica é mais difícil de diagnosticar e de tratar. Nos seres humanos, a dor crônica é definida como aquela que

persiste além do curso normal da doença, em geral por mais de 3 meses, e tem início indefinido. A intensidade dessa dor

aumenta conforme a invasão tumoral e diminui nos períodos de regressão tumoral. Os sinais clássicos observados na dor

aguda podem não estar presentes em razão da adaptação do sistema nervoso simpático. E, em seu lugar, podem ser

observadas mudanças como ansiedade, depressão, anorexia e distúrbios do sono, entre outras alterações que diminuem a

qualidade de vida.

Por sua vez, pacientes com dor crônica podem apresentar episódios transitórios de dor excruciante, mesmo na presença

de terapia analgésica efetiva. Esses episódios costumam estar relacionados com a movimentação, ocasionam dor grave

pouco responsiva à terapia analgésica de rotina e têm prognóstico desfavorável, pois geralmente estão associados à

progressão da doença.

A intensidade da dor geralmente está diretamente relacionada com a magnitude do envolvimento metastático, no entanto

pode haver diferenças de acordo com o tipo de tumor e a sua localização. Por exemplo, a dor oncológica grave é mais

associada a tumores que causam destruição óssea e infiltração nervosa. Entretanto, a invasão tumoral de órgãos abdominais

e pélvicos pode­se manifestar como episódios intensos de dor visceral, referida por pacientes humanos como constante,

profunda, de localização imprecisa e, às vezes, irradiada para a parede torácica ou abdominal. Geralmente, a presença de

dor visceral indica lesões intestinais obstrutivas crônicas. Os tumores podem crescer no lúmen das vísceras ocas ou no

sistema de ductos nas vísceras parenquimatosas provocando obstrução. A dor pode ser também ocasionada por isquemia ou

por distensão da cápsula fibrosa de alguns órgãos, por ativação de nociceptores mecânicos ou pela infiltração do tecido

nervoso.

As síndromes paraneoplásicas podem ser responsáveis por quadros de dor e desconforto no paciente com câncer, como

no caso da osteopatia hipertrófica, da febre induzida por mediadores inflamatórios, da miopatia associada ao timoma, das

neuromiopatias relacionadas com os carcinomas pulmonares e de diversas neuropatias associadas a outros tipos de tumor.

Muito seguramente, a dor neoplásica crônica é a mais comum nos pacientes humanos e veterinários, contudo é a menos

diagnosticada. Frequentemente, observa­se que cães portadores de osteossarcoma apendicular de longa duração mostram­se

caquéticos, em grande parte talvez em virtude da dor. A infiltração periosteal e dos nervos, a destruição óssea, as

microfraturas e a produção de mediadores químicos pelo tumor causam dor aguda em pacientes com câncer ósseo e, ao

persistirem, essas alterações conduzirão à sensibilização dos neurônios periféricos e centrais caracterizando as alterações

próprias da dor crônica.

Em pacientes humanos com câncer ósseo, a intensidade da dor está diretamente relacionada com a magnitude da

destruição óssea provocada pela atividade osteoclástica. Modelos experimentais em ratos mostraram que a hiperalgesia

ocasionada por neoformações ósseas, induzidas pela implantação de células tumorais, está associada à hipertrofia dos

astrócitos (aumento dos corpos celulares e incremento do número e extensão dos processos distais), à sensibilização dos

neurônios aferentes primários e à reorganização da transmissão nervosa espinal, como sugerido pela expressão do peptídio

opioide pró­hiperalgésico dinorfina em segmentos da medula espinal ipsilateral à destruição óssea tumoral.

Por esse motivo, foi hipotetizado que a inibição da reabsorção óssea mediada por osteoclastos poderia ser uma

abordagem terapêutica para o tratamento desse tipo de dor oncológica. Essa hipótese pôde ser verificada em um modelo

experimental com a implantação de células osteolíticas de fibrossarcoma em ratos. Nesses animais, a proteína

osteoprotegerina (OPG), por meio de sua interação com ligantes associados a osteoblastos, inibiu a reabsorção óssea pela

interrupção do desenvolvimento e ativação dos osteoclastos eliminando a destruição óssea induzida pelo tumor, diminuindo

os comportamentos de dor, prevenindo a reorganização neuroquímica na medula espinal, bloqueando o aparecimento dos

neurônios reativos à dinorfina e evitando a hipertrofia dos astrócitos.

O crescimento tumoral ocasiona alterações celulares únicas diferentes das observadas nos casos de dor inflamatória ou

neuropática. Embora os tumores malignos geralmente sejam massas anaplásicas com pouca inervação, a infiltração

metastática prolongada de fibras nervosas periféricas e dos seus terminais provoca lesão nervosa por compressão ou

isquemia induzindo dor grave.

■

A infiltração tumoral pode comprometer a integridade das fibras aferentes por provocar mudanças degenerativas, em

razão da liberação crônica de neuropeptidase, e atividade espontânea das fibras aferentes primárias. A infiltração tumoral

do tecido nervoso pode estimular a liberação de substâncias algogênicas que excitam e sensibilizam os nociceptores, porém

é pouco claro se tais substâncias são liberadas pelo tumor ou pelo tecido circundante em resposta ao crescimento tumoral.

Entre esses mediadores químicos, estão os eicosanoides, as aminas, a histamina, a serotonina, as purinas, os íons como

potássio e hidrogênio, além de adenosina trifosfato (ATP). Também foi sugerido que o crescimento tumoral está associado

a aumento dos níveis da endotelina I e do TNF­α, substâncias que contribuem para a liberação de outros mediadores

químicos e para a sensibilização dos nociceptores.

Avaliação da dor oncológica

Por ser uma experiência individual, a dor é de difícil identificação e quantificação. Somente o homem, por meio da

expressão verbal, tem a capacidade de manifestar diretamente como percebe essa sensação. Já nos animais, o

reconhecimento da presença de dor é subjetivo e, muitas vezes, é mais fácil assumir que um animal está experimentando

dor em determinada situação quando se sabe que um ser humano sob as mesmas condições sentiria.

As falhas no tratamento do paciente com câncer podem ser atribuídas principalmente a déficits na avaliação, uma vez que

as medidas terapêuticas iniciais devem se basear no reconhecimento da etiologia e do tipo de dor. A avaliação da dor em

animais é baseada em alterações fisiológicas e comportamentais, porém em pacientes com dor oncológica crônica devem

ser consideradas as alterações comportamentais e a avaliação da qualidade de vida como métodos mais recomendados para

avaliação da dor secundária ao câncer. De fato, foi demonstrado em 117 cães com câncer que as principais alterações

comportamentais percebidas e relatadas pelos proprietários foram o aumento da carência e a redução da alegria, mobilidade,

disposição para brincadeiras, apetite, curiosidade e interesse.

Massas abdominais podem exercer pressão sobre diversas estruturas como intestino, ureteres e uretra, podendo

ocasionar náuseas, vômito, constipação intestinal, diarreia, ataxia e letargia. Outros exemplos são os tumores cerebrais que,

além de poderem induzir mudanças comportamentais, ataxia e convulsões, são capazes de provocar dores de cabeça

insuportáveis por aumento da pressão intracraniana. No paciente oncológico veterinário, essas manifestações são difíceis de

interpretar e raramente são associadas à dor e tratadas.

As manifestações de dor podem diferir muito entre espécies e, ainda, entre indivíduos da mesma espécie. Por esse

motivo, é muito importante conhecer os padrões de comportamento da espécie a ser avaliada e, quando possível, o

comportamento normal do paciente antes que este apresentasse a doença, sendo necessária, portanto, a colaboração do

proprietário. O proprietário ou o cuidador do animal é de fundamental importância para a correta avaliação da dor e o

consequente sucesso do tratamento analgésico.

Métodos de avaliação

Muitas ferramentas utilizadas em recém­nascidos e em crianças foram adaptadas e aproveitadas na Medicina Veterinária.

Os métodos que ganharam mais popularidade foram as escalas visuais análogas, as escalas numéricas, as escalas simples

descritivas (Figura 24.1) e as escalas multifatoriais. Todas foram adaptadas para uso em animais e mostraram diversos

graus de precisão e confiabilidade.

Na escala visual análoga (EVA), traça­se uma linha de 100 mm, na qual um dos extremos é considerado “ausência de

dor” e o outro “a pior dor imaginável”. O observador avalia o animal e depois faz uma marca na linha, de acordo com a

intensidade da dor que acredita que o animal está experimentando. A distância desde o extremo de “ausência de dor” até a

marca (em mm) é o escore de dor. A escala numérica (EN) segue o mesmo princípio, mas a linha traçada já apresenta os

números, que geralmente vão de 0 a 10.

Na escala simples descritiva (ESD), são usadas quatro ou cinco expressões para descrever os possíveis graus de dor (p.

ex., ausência de dor, dor leve, dor moderada ou dor grave), cada uma designada com um número que será o escore de dor

registrado para o paciente.

As escalas multifatoriais (EMF) são formadas por várias ESD relacionadas com parâmetros subjetivos (como atitude,

postura ou vocalização) e objetivos (como frequência cardíaca, frequência respiratória ou dilatação da pupila) nas quais a

somatória final da avaliação das diferentes variáveis serve para determinar a intensidade da dor. Entre as escalas

multifatoriais mais conhecidas, estão as descritas por Conzemius et al.

4

, Hellyer e Gaynor

5 – Colorado State University

Veterinary Teaching Hospital Pain Score –, Firth e Haldane

6 – University of Melbourne Pain Scale (UMPS) – e Holton et

al.

7 – Glasgow Scale.

As alterações comportamentais, como mudanças de personalidade, diminuição da qualidade do sono, redução do apetite,

distúrbios posturais, vocalização, diminuição no nível de atividade e modificações na interação com membros da família ou

outros animais, podem ser utilizadas como indicadores de dor crônica em animais de estimação. Nesse particular, em

estudo recente foram avaliadas as principais alterações comportamentais e a presença e intensidade da dor em cães com

neoplasias. Foi demonstrado que a colaboração do proprietário é essencial para a avaliação da dor no paciente com câncer e

que os donos conseguem avaliar distúrbios comportamentais induzidos pela dor nos seus animais, em sua grande maioria

(81,2%).

A qualidade de vida pode ser avaliada abordando pelo menos três aspectos importantes na vida do animal: o físico, o

psicológico e o social. O desempenho físico é avaliado pela identificação de sintomas associados à doença e seu tratamento,

como também pela habilidade do animal em realizar as atividades normais do cotidiano. Na avaliação psicológica, que

também pode fornecer informações sobre a função cognitiva, podem ser identificados estados de distresse psicológico

grave até a sensação positiva de bem­estar. O desempenho social se refere aos aspectos quali e quantitativos do

relacionamento social, das interações e da integração social.

Por meio de uma escala de avaliação da qualidade de vida (ver Anexo no fim deste capítulo.), Yazbek e Fantoni

8

demonstraram que, similarmente ao que acontece no ser humano, a dor oncológica também afeta a qualidade de vida em

cães, provocando mudanças no comportamento, no estado físico e no relacionamento com os proprietários. A escala é

composta por 12 questões com quatro alternativas possíveis de resposta. Cada questão vale de 0 a 3, alcançando um total

de 36 pontos. Zero é considerado a pior qualidade de vida e 36 a melhor. As questões abrangem informações sobre

comportamento, interação com o proprietário e avaliação da dor, apetite, cansaço, distúrbios do sono, problemas gástricos e

intestinais, defecação e micção. Para validação, a escala foi submetida a proprietários veterinários e não veterinários

(leigos) de cães saudáveis, cães com doenças dermatológicas e cães com câncer e dor. Cães com câncer e dor (moderada)

apresentaram escore de qualidade de vida 20,7, os cães com doença dermatológica obtiveram escore 30,6 e os cães

saudáveis 34,0, sendo a diferença entre os grupos estatisticamente significativa (p < 0,001). Este resultado demonstra a

baixa qualidade de vida de cães com dor oncológica moderada em comparação aos outros animais e enfatiza a importância

da constante avaliação durante o tratamento. Essa abordagem é valiosa, pois, além de contribuir na identificação do

problema, pode ser usada na avaliação da eficiência do tratamento, facilitando a interação e troca de informações entre o

proprietário e o médico­veterinário e aumentando a possibilidade de identificar os efeitos adversos ou a ineficácia do

protocolo terapêutico.

Figura 24.1 A. Escala visual análoga (EVA). B. Escala numérica. C. Escalas simples descritivas.

Tratamento

Para o tratamento da dor oncológica, é necessário desenvolver um plano de trabalho dirigido ao profissional e ao

proprietário ou ao encarregado do animal. O principal objetivo talvez não seja o total alívio da dor, mas sim a restauração e

a manutenção da qualidade de vida por meio do controle da causa ou pela alteração da percepção da dor por parte do

paciente.

Existem vários recursos que podem ser usados para o tratamento da dor, entretanto as abordagens terapêuticas podem ser

classificadas como farmacológicas e não farmacológicas. As farmacológicas envolvem o uso de quimioterápicos,

analgésicos e outras substâncias que potencializem os efeitos desses medicamentos ou que mudem a percepção da dor. As

abordagens não farmacológicas englobam técnicas comportamentais, radiação, cirurgia, neurocirurgia, condutas de

enfermagem e todas as tentativas de promover conforto ao paciente e de avaliar a eficiência do tratamento. Em virtude da

complexa natureza da dor oncológica, algumas vezes é necessária a associação de diversas técnicas para obter sucesso em

seu controle.

Procedimentos mais complexos, como implantação de cateteres, neurocirurgias, bloqueios nervosos, entre outros, podem

ser usados para o manejo da dor oncológica, porém até 85% dos pacientes humanos podem ser tratados adequadamente

apenas com a abordagem farmacológica e isso não deve divergir muito no âmbito da Medicina Veterinária.

Alguns aspectos importantes a serem considerados são as vias de administração, a posologia e a dose dos analgésicos.

As vias de administração mais usadas no paciente oncológico são: oral > subcutânea > transdérmica > retal > intravenosa >

epidural. A via intramuscular dificilmente é usada, pois é pouco prática, aumenta o desconforto e as aplicações repetidas

podem trazer complicações ao paciente.

Os medicamentos devem ser administrados com base em sua meia­vida plasmática, e não conforme “sejam necessários”.

Isto é, os analgésicos devem ser administrados pelo horário e não pela necessidade. Em termos gerais, são necessárias de

quatro a cinco meias­vidas até que as concentrações plasmáticas de um medicamento alcancem o equilíbrio. Por essa razão,

a eficiência do tratamento e sua possível modificação somente deveriam ser consideradas 2 ou 3 dias após o início.

As doses de um mesmo fármaco podem variar de forma importante entre pacientes em razão da alteração dos parâmetros

farmacocinéticos ocasionada pela idade, pelo estado nutricional e pelo comprometimento das funções hepática e renal.

Alguns medicamentos (principalmente os AINE) se ligam em grande proporção às proteínas plasmáticas, por isso devem

ser criteriosamente empregados em pacientes debilitados e com hipoproteinemia.

A integridade da função renal é fundamental para a eliminação de analgésicos opioides e não opioides. Os opioides são

eliminados principalmente pelos rins, por isso, nos casos de insuficiência ou comprometimento da função renal, as doses

devem ser ajustadas individualmente. A função hepática é importante para a biotransformação intermediária da maioria dos

analgésicos. Contudo, a insuficiência hepática não deveria ser um fator limitante para o uso de opioides; nesses casos, o

paciente pode recebê­los, mas deve­se lembrar de que, muito provavelmente, o período de ação será prolongado.

A OMS desenvolveu um esquema terapêutico, com três degraus, baseado na intensidade da dor sofrida pelo paciente. No

primeiro degrau, quando a dor é de pouca intensidade, inicia­se o tratamento com um analgésico não opioide, geralmente

um AINE. No segundo, em casos de dor moderada, pode­se adicionar um opioide fraco ao protocolo e, no terceiro, na

presença de dores graves, pode­se substituir o opioide fraco por um opioide potente (Figura 24.2).

Entretanto, a resposta ao tratamento também deve ser utilizada como parâmetro de avaliação. Por isso, quando em

qualquer um dos três degraus não se obtém o efeito desejado, deve­se tentar a associação com fármacos adjuvantes

(antidepressivos, corticosteroides ou anticonvulsivantes, por exemplo). O tratamento deve ser mantido até que comece a ser

ineficiente no controle da dor, caso em que as doses dos analgésicos, quando possível, podem ser aumentadas até observar

sinais de toxicidade intoleráveis. Caso o tratamento não esteja sendo eficaz, passa­se ao degrau superior, mantendo o

fármaco coadjuvante que tenha se mostrado eficiente.

■

■

Figura 24.2 Escada analgésica para tratar a dor. Adaptada de World Health Organization, 1996.

9

Em um quarto estágio, poderiam ser classificados os casos de dor persistente, mesmo após ter adotado corretamente as

medidas terapêuticas nos degraus 1, 2 e 3. Nesses casos de dor incontrolável, pode­se pensar na utilização de técnicas

especiais, como a infusão epidural ou intratecal de opioides, a anestesia regional ou a neurocirurgia.

Terapia primária

Nos casos de dor causada por infiltração tumoral ou compressão, a remoção cirúrgica, a quimioterapia ou a radioterapia

devem ser consideradas sempre que possível. O estadiamento do tumor deveria servir para determinar a extensão do

envolvimento tumoral e, se possível, o prognóstico. Dar uma visão real do problema é de grande utilidade no momento de

estabelecer os objetivos do tratamento, pois estes podem mudar de acordo com a condição do paciente, a expectativa de

qualidade de vida, os custos e os anseios do proprietário.

A dor secundária pode ocorrer por infecção bacteriana e a consequente resposta inflamatória em tumores ulcerados.

Contudo, muitos pacientes se encontram imunossuprimidos em virtude da atividade tumoral (linfossarcoma e outras

neoplasias mieloproliferativas) ou por tratamento com agentes imuno e mielossupressores. Nesses casos, a remoção dos

tumores e a terapia antibiótica, baseada na cultura e antibiograma, fazem­se necessárias.

Analgesia preventiva e multimodal

Todos os procedimentos cirúrgicos induzem lesões teciduais, em maior ou menor grau, que invariavelmente provocam a

deflagração da resposta inflamatória. Ao considerar a fisiopatologia da dor e a cascata de eventos que terminam na

sensibilização periférica e central, parece racional pensar que o momento em que os analgésicos são administrados pode ser

um fator determinante na intensidade da dor pós­operatória e no sucesso ou dificuldade do tratamento.

De fato, com base no conceito de analgesia preemptiva, formulado originalmente por Crile em 1913

10

, hoje em dia se

sabe que a administração de opioides antes da indução da lesão aos tecidos reduz as alterações no processamento da

informação nociceptiva no sistema nervoso. Da mesma forma, a redução ou eliminação da resposta inflamatória pode

diminuir os impulsos nociceptivos que agravam a sensibilização do SNC. Os benefícios da analgesia preventiva em

animais têm sido comprovados em estudos experimentais e clínicos com opioides e com anti­inflamatórios não esteroidais.

É importante ressaltar que o uso da analgesia preventiva facilita o tratamento da dor no período pós­operatório,

aumentando os intervalos de administração e reduzindo as doses finais totais de analgésicos. Porém, não elimina

completamente a dor nem torna desnecessário o uso de analgésicos no período pós­cirúrgico.

É claro que em muitos casos o conceito de analgesia preemptiva não pode ser aplicado, pois em animais que sofreram

traumatismos por atropelamento ou naqueles com fraturas secundárias a neoplasias ósseas, por exemplo, a lesão tecidual já

■

ocorreu e a dor, com suas consequências no SNC, já está estabelecida. Entretanto, a administração de analgésicos na maior

brevidade possível ainda tem valor terapêutico, uma vez que, quanto mais tempo transcorre entre a ocorrência das lesões e

o início do tratamento, maior será o grau de sensibilização do SNC e mais difícil será o manejo da dor.

Outro conceito importante é o da “terapia multimodal”. Como explicado anteriormente, na dor clínica participam

mecanismos periféricos e centrais, além de diversas vias nervosas e neurotransmissores. Por esse motivo, é pouco

provável que uma única classe de fármaco seja eficiente para aliviar completamente a dor, sendo necessária a utilização de

substâncias com mecanismos de ação distintos e que atuem em diferentes pontos no sistema nociceptivo. Um exemplo

clássico é a associação de opioides e AINE. Enquanto os opioides atuam centralmente, diminuindo a entrada de estímulos

nociceptivos e alterando a percepção, os AINE atuam reduzindo a resposta inflamatória periférica e minimizando a

produção e liberação de substâncias sensibilizantes na medula espinal. A associação de anestesia locorregional potencializa

a analgesia transoperatória e reduz ainda mais a hipersensibilidade.

O uso da terapia multimodal oferece outras vantagens, evitando a falta de cobertura por diferenças nos períodos de

latência dos fármacos usados nos protocolos (normalmente, os opioides têm períodos de latência e de ação curtos, mas são

longos nos AINE). Por sua vez, a associação de substâncias com mecanismo de ação diferente potencializa os efeitos e

permite reduzir as doses totais, minimizando a possibilidade do aparecimento de efeitos indesejáveis (Tabela 24.1).

Anti-inflamatórios não esteroidais

Os AINE são comumente aceitos como úteis no tratamento do paciente com câncer, pois a secreção local de

prostaglandinas é um dos mecanismos envolvidos na gênese da dor oncológica. A OMS recomenda seu uso como agentes

únicos no tratamento da dor leve a moderada e em associação com os opioides para a dor moderada a grave. Além de serem

comprovadamente eficientes no manejo da dor ocasionada por tumores ósseos, os AINE são úteis no manejo da dor

causada pelo câncer somático e visceral e por aquela induzida pela infiltração de tecidos moles, artrite e procedimentos

cirúrgicos.

O principal mecanismo de ação responsável pelos efeitos analgésico, anti­inflamatório e adversos dos AINE é a inibição

da biossíntese das prostaglandinas inflamatórias, pela inibição das enzimas COX­1 e COX­2. A maioria inibe

equipotentemente a COX­1 e COX­2, porém alguns apresentam ação predominantemente na COX­2 e outros fármacos

mais recentes inibem seletivamente a COX­2 (coxibs). Ainda, reduzem a liberação de substância P, inibem a migração e a

quimiotaxia de leucócitos, inibem a ativação de neutrófilos e a atividade da fosfolipase­C, interferem centralmente na

atividade dos opioides, da serotonina e do óxido nítrico, entre outros mecanismos. Não causam tolerância e apresentam

efeito “teto” (acima de determinada dose, não existe acréscimo da ação analgésica, aumentando apenas os efeitos

colaterais). Em cães e gatos com câncer, os AINE devem ser utilizados a longo prazo e, por isso, os que causem menor

incidência de efeitos adversos devem ser os de escolha para esses pacientes.

Tabela 24.1 Principais fármacos utilizados isoladamente ou em associações para tratar a dor de origem neoplásica em

cães e gatos. As doses e os regimes de administração foram selecionados com base na literatura científica e na

experiência clínica dos autores.

AINE Dose Via

Meloxicam Cães 0,2 mg/kg, noprimeirodia,depois0,1 mg/kg,SID IV, IM,SC, VO

Gatos 0,05 mg/kg,SID VO

Carprofeno Cães 2,2 mg/kg,2vezes/dia,ou4,4 mg/kg,SID VO,SC

Gatos – –

Vedaprofeno Cães 0,5 mg/kg,SID VO

Gatos – –

Piroxicam Cães 0,3 mg/kg,SID VO

Gatos 0,3 mg/kg,acada48 h VO, maisutilizado noprotocoloquimioterápico

Dipirona Cães 25a35 mg/kg,3vezes/dia VO, IM, IV,SC

Gatos 25 mg/kg,2vezes/dia

3diasdepois:12,5 mg/kg,SID

VO, IM, IV,SC

Cetoprofeno Cães 1a2 mg/kg,SID IV

VO,1 mg/kg,poraté5dias

SC,2 mg/kg,poraté3dias

Gatos 1a2 mg/kg,SID IV

VO,1 mg/kg,poraté5dias

SC,2 mg/kg,poraté3dias

Opioides Dose Via

Opioides Dose Via

Morꔬna Cães 0,1a1 mg/kg,acada4a6 h SC, IM, IV (lentaediluída).Evitarem cãese

gatos com mastocitoma

Gatos 0,03a0,3 mg/kg,3ou4vezes/dia SC, IM, IV (lentaediluída)

Morꔬnaepidural Cães 0,07a0,1 mg/kg,acada24 h Completarparaum volume ꔬnalde0,13a0,26

mℓ/kg.

Podem ocorrerprurido, retençãourináriae,

raramente,depressãorespiratóriatardia

Gatos 0,07a0,1 mg/kg,acada24 h Completarparaum volume ꔬnalde0,13a0,26

mℓ/kg.

Podem ocorrerprurido, retençãourináriae,

raramente,depressãorespiratóriatardia

Buprenorꔬna Cães 5a20μg/kg,2ou3vezes/dia IV, IM,SC

Gatos 5a20μg/kg,2ou3vezes/dia IV, IM,SC, sublingual

Butorfanol Cães 0,2a0,6 mg/kg,acada2a4 h IV, IM,SC

Gatos 0,2a0,8 mg/kg,acada2a4 h SC, IM

Meperidina Cães 2a4 mg/kg,acada1a2 h IM,SC.Evitarem cãesegatos com

mastocitoma

Gatos 3,5a10 mg/kg,acada30a120 min IM,SC

Codeína Cães 0,5a2 mg/kg,2,3ou4vezes/dia VO. Atualmente maisutilizadocomo

antitussígeno;efeitoanalgésicoquestionável

Gatos 0,5a2 mg/kg,2,3ou4vezes/dia VO

Tramadol Cães 2a6 mg/kg,2ou3vezes/dia IV, IM, VO

Gatos 1a4 mg/kg,2ou3vezes/dia IV, IM, VO

Metadona Cães 0,1a0,3 mg/kg,acada8 h IV, IM,SC

Gatos 0,05a0,2 mg/kg,acada8 h IV, IM,SC

Adesivos transdérmicosde

fentanila

Cães 25,50,75,100μg/h Produzanalgesiaapós12a24 h daaplicação. O

efeitoduraaproximadamente72 h

Gatos 25μg/h Produzanalgesiaapós12a24 h daaplicação. O

efeitoduraaproximadamente72 h

Coadjuvantes Dose Via

Coadjuvantes Dose Via

Cetamina Cães 0,2a1 mg/kg,bolus;depois0,002a0,01 mg/kg/min naforma

deinfusãocontínua

IV.Podeserusada noperioperatórioepara

reverterasensibilizaçãocentralem casosde

dor neuropáticaecrônica

Gatos 0,2a1 mg/kg,bolus;depois0,002a0,01 mg/kg/min naforma

deinfusãocontínua

IV.Podeserusada noperioperatórioepara

reverterasensibilizaçãocentralem casosde

dor neuropáticaecrônica.

Amitriptilina Cães 0,5a2 mg/kg,SID VO.Podeserusadapor longosperíodos

Gatos 0,5a2 mg/kg,SID VO.Podeserusadapor longosperíodos

Gabapentina Cães 5a15 mg/kg,2ou3vezes/dia VO

Gatos 2a10 mg/kg,2ou3vezes/dia VO

IM = viaintramuscular; IV = viaintravenosa;SC = viasubcutânea;SID = doseúnicadiária VO = viaoral.

Cães e gatos são mais suscetíveis aos efeitos adversos dos AINE, assim fármacos indicados para uso em humanos não

devem ser considerados seguros para animais.

Os AINE são contraindicados em pacientes nefropatas, hepatopatas, trombocitopênicos, hipertensos arteriais, cardiopatas

com insuficiência cardíaca congestiva, desidratados, hipotensos e que estejam sendo medicados com fármacos que possam

causar nefrotoxicidade e disfunção plaquetária. Todos os pacientes com câncer que estiverem sendo medicados com AINE

devem ser cuidadosamente monitorados em relação a sangramento gastrintestinal e nefrotoxicidade durante a quimioterapia.

Existem muitos anti­inflamatórios no mercado veterinário, porém apenas alguns são indicados para uso em dores

crônicas por serem mais seguros a longo prazo. Luna et al.