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■
Introdução
O tratamento do câncer em cães e gatos evoluiu significativamente nas últimas décadas, principalmente em virtude do
aprimoramento das técnicas cirúrgicas e da utilização de protocolos de quimioterapia antineoplásica. Diversos fármacos
citotóxicos são utilizados rotineiramente na Oncologia Veterinária, empregados no tratamento de neoplasias
hematopoéticas, em terapias adjuvantes para o controle de micrometástases em potencial, na prevenção de recidivas de
tumores sólidos e no tratamento paliativo de tumores irressecáveis ou metastáticos.
Os baixos índices de cura e a ocorrência de efeitos adversos associados aos protocolos quimioterápicos convencionais
têm proporcionado o aumento de pesquisas em busca de outras opções terapêuticas, mais eficazes contra as neoplasias e
menos tóxicas ao paciente.
Uma das filosofias associadas à terapêutica oncológica sugere que o câncer é uma doença crônica e por este motivo deve
ser tratado como outras doenças crônicas. A partir dessa observação, protocolos contínuos utilizando baixas doses de
agentes citotóxicos, em intervalos curtos e regulares de administração, passaram a ser investigados como opção terapêutica
e receberam a denominação quimioterapia contínua em baixa dose ou quimioterapia metronômica. Esta última denominação
tem sido a mais utilizada, pois os protocolos metronômicos assemelhamse a um metrônomo, instrumento utilizado para
manter o ritmo musical constante e regular.
Mecanismo de ação
Quimioterapia convencional
A quimioterapia antineoplásica consiste na administração sistêmica ou regional de agentes citotóxicos, com o objetivo de
eliminar ou interromper a proliferação de células malignas. Atualmente, as modalidades de quimioterapia antineoplásica
incluem a quimioterapia convencional e a metronômica.
A quimioterapia convencional, também denominada quimioterapia em altas doses, baseiase no princípio de que o índice
de morte celular está diretamente relacionado com a dose do fármaco utilizado. Os protocolos convencionais são baseados
no equilíbrio dinâmico entre a atividade citotóxica tumoral máxima e a toxicidade aceitável para o paciente. Os fármacos
antineoplásicos disponíveis não atuam de forma seletiva sobre as células tumorais, mas afetam células sadias que
apresentam elevados índices de divisão celular.
Uma vez que os protocolos convencionais empregam a dose máxima tolerada (DMT) pelo paciente, é necessário um
período de descanso após a administração do fármaco antineoplásico para permitir a recuperação dos tecidos sadios, de
forma a minimizar os efeitos adversos. Por esse motivo, os protocolos quimioterápicos convencionais envolvem a
administração de fármacos em intervalos de 7, 14, 21 ou 30 dias. As desvantagens do longo intervalo entre as doses
máximas toleradas dos agentes citotóxicos são o reparo dos danos celulares e a consequente repopulação das células
tumorais.
A ocorrência de efeitos adversos associados às altas doses de fármacos citotóxicos, que muitas vezes deixam os
pacientes mais debilitados do que a doença primária, pode resultar em baixa qualidade de vida durante o tratamento
antineoplásico. Em Medicina Veterinária, os efeitos adversos são menos aceitáveis do que na Medicina, podendo resultar
■
na administração de doses menores dos fármacos antineoplásicos em regimes quimioterápicos convencionais, relutância
para iniciar o tratamento quimioterápico antineoplásico ou desistência do protocolo terapêutico.
Quimioterapia metronômica
Protocolos de quimioterapia metronômica baseiamse na utilização de fármacos antineoplásicos tradicionalmente
empregados em quimioterapia convencional, administrados VO, em baixas doses, intervalos curtos e regulares (Figura
17.1).
A ciclofosfamida tem sido o fármaco mais investigado em protocolos de quimioterapia metronômica. Em Medicina
Veterinária, também foram conduzidos estudos clínicos com clorambucila e lomustina. Capecitabina, metotrexato,
trofosfamida e etoposídeo têm sido utilizados em seres humanos com diferentes tipos de câncer.
O conceito de quimioterapia metronômica considera que os fármacos antineoplásicos alteram o microambiente tumoral
mediante efeitos antiangiogênicos e imunomoduladores, além dos efeitos citotóxicos que exercem sobre as células
neoplásicas (Figura 17.2). O baixo custo, a facilidade de administração e o menor tempo de permanência em ambiente
hospitalar também representam importantes vantagens desse protocolo terapêutico.
Figura 17.1 Dose e intervalo de administração dos fármacos antineoplásicos em protocolos de quimioterapia metronômica
em comparação a protocolos de quimioterapia convencional.
Figura 17.2 Efeitos da quimioterapia metronômica.
Efeitos citotóxicos
Um dos mecanismos responsáveis pelo benefício clínico obtido com a utilização da quimioterapia metronômica é o efeito
citotóxico dos fármacos sobre as células tumorais. Uma vez que a eficácia desses fármacos foi comprovada por meio da
utilização em doses elevadas, é necessário o estabelecimento das doses biologicamente efetivas de cada fármaco em
protocolos metronômicos.
Estudos prévios sugerem que as terapias metronômicas não têm grande capacidade de induzir apoptose, em decorrência
da utilização de baixas doses dos fármacos citotóxicos. Entretanto, a indução de senescência das células tumorais pode ser
um importante mecanismo de controle da proliferação tumoral nessa modalidade terapêutica.
Uma das estratégias da quimioterapia metronômica é a redução do intervalo de administração entre as doses dos
fármacos citotóxicos. O uso contínuo de fármacos antineoplásicos em doses biologicamente efetivas, administradas em
intervalos de 24 ou 48 h, proporciona baixos e contínuos níveis circulantes dos agentes citotóxicos, garantindo efeitos
antitumorais duradouros.
Efeitos antiangiogênicos
Angiogênese é o termo designado para denominar a formação de novos vasos sanguíneos a partir de um leito vascular
preexistente. O crescimento das neoplasias está condicionado a um aporte vascular adequado, uma vez que a sobrevivência
das células tumorais depende de quantidades apropriadas de oxigênio e nutrientes, bem como da habilidade celular de
eliminar toxinas. Sem o recrutamento de sua própria rede vascular, um tumor não pode exceder 2 mm de diâmetro. A
angiogênese constitui um prérequisito não apenas para o crescimento contínuo do tumor primário, mas também para a
formação de metástases.
Nos últimos anos, a angiogênese tem sido considerada um importante alvo terapêutico na Oncologia. As células
endoteliais dos vasos tumorais são altamente sensíveis a fármacos citotóxicos, uma vez que se encontram em elevada
replicação celular para garantir a neoangiogênese tumoral. Quando se consideram os efeitos antiangiogênicos, a
desvantagem dos protocolos quimioterápicos convencionais em comparação com a quimioterapia metronômica relacionase
com o período de intervalo entre as doses dos fármacos antineoplásicos, que possibilita o crescimento e a substituição das
células endoteliais agredidas, promovendo apenas efeito antiangiogênico transitório.
Células endoteliais progenitoras são mobilizadas a partir da medula óssea para o microambiente tumoral durante o
processo de angiogênese. Essas células também são alvos diretos da quimioterapia antineoplásica. Os níveis de células
endoteliais progenitoras diminuem acentuadamente após quimioterapia com dose máxima tolerada, entretanto voltam a
aumentar durante o longo intervalo existente entre a administração dos quimioterápicos. Na quimioterapia metronômica, em
decorrência das contínuas doses dos fármacos citotóxicos, ocorre apoptose sustentada das células endoteliais progenitoras.
Além dos efeitos diretos sobre as células endoteliais dos vasos tumorais e as células endoteliais progenitoras, acreditase
que a quimioterapia metronômica atue na modulação do balanço entre substâncias próangiogênicas e antiangiogênicas
presentes no microambiente tumoral. Pesquisas demonstraram elevação da trombospondina1, um fator de crescimento
antiangiogênico, durante a quimioterapia metronômica com ciclofosfamida. Esses estudos sugerem que a quimioterapia
metronômica possa potencializar os efeitos próapoptóticos da trombospondina1 sobre as células endoteliais dos vasos
tumorais, prolongando o efeito antiangiogênico.
Ainda não está bem estabelecido quais são os fármacos antineoplásicos que apresentam os melhores efeitos
antiangiogênicos. Estudos in vitro revelaram que doses extremamente baixas de paclitaxel e doxorrubicina são suficientes
para promover a inibição da proliferação das células endoteliais. Entretanto, o uso metronômico desses fármacos limitado
em decorrência da necessidade de administração intravenosa. Ciclofosfamida, metotrexato e capecitabina foram
investigados em diferentes estudos clínicos, e observouse que esses fármacos promovem apoptose sustentada das células
endoteliais.
Fármacos inibidores da ciclooxigenase2 também apresentam atividade antitumoral mediada pela inibição da
angiogênese. Estudos preliminares têm revelado que a atividade antitumoral de fármacos citotóxicos é potencializada pelos
antiinflamatórios não esteroidais, como o piroxicam e o celecoxibe, em protocolos de quimioterapia metronômica.
Associações da quimioterapia metronômica com outras terapias antiangiogênicas, incluindo os anticorpos monoclonais
antiangiogênicos (bevacizumabe) ou fármacos inibidores de receptores tirosina quinase (toceranib ou masitinib), também
têm revelado melhores resultados em comparação com o uso isolado dos fármacos antineoplásicos em baixas doses.
Uma importante vantagem das terapias antiangiogênicas é o atraso ou a inibição da resistência a múltiplos fármacos
citotóxicos, já que essas terapias têm como alvo as células endoteliais geneticamente estáveis de vasos sanguíneos tumorais
recémformados, em lugar das células tumorais geneticamente instáveis, que são propensas a sofrer mutação e desenvolver
resistência aos fármacos citotóxicos.
Efeitos imunomoduladores
O reconhecimento de antígenos tumorais envolve diferentes tipos celulares e moléculas do sistema imunológico. Em
tecidos neoplásicos, são encontrados macrófagos ativados, células NK, linfócitos T e imunoglobulinas. A eliminação das
células tumorais requer o envolvimento dos componentes da imunidade inata e da imunidade adaptativa, por meio da
geração de uma resposta imune humoral e celular integradas. Entretanto, tumores são capazes de desenvolver mecanismos
de resistência à resposta imunológica gerada pelo organismo e escapar do combate do sistema imune.
As células dendríticas são as principais células apresentadoras de antígenos do sistema imune. A diminuição do número
ou o bloqueio da atividade de células dendríticas podem resultar em deficiência na expansão ou ativação de linfócitos T
específicos. A quimioterapia convencional está associada à redução da viabilidade e do número de células dendríticas.
Estudos recentes indicam que doses baixas de determinados agentes antineoplásicos modulam positivamente o estado de
ativação e as funções das células dendríticas, otimizando a resposta imune antitumoral.
Os linfócitos T reguladores têm sido detectados em pacientes humanos e animais com diferentes tipos de câncer, sendo
responsáveis pela progressão tumoral em decorrência da supressão da atividade das células T citotóxicas, T auxiliares e
células NK. Pesquisas recentes têm demonstrado que fármacos antineoplásicos promovem a inibição dos linfócitos T
reguladores envolvidos nos mecanismos de tolerância imunológica induzida por tumores, entretanto, em doses máximas
toleradas, suprimem a imunidade do hospedeiro. A administração metronômica de ciclofosfamida oral tem induzido a
redução significativa do percentual de linfócitos T reguladores circulantes em humanos e animais com diferentes tipos de
neoplasia, preservando o número e a função dos demais linfócitos. Pesquisadores salientam que a manipulação
farmacológica com objetivo de reduzir e/ou inibir seletivamente os linfócitos T reguladores deve constituir o arsenal
terapêutico contra o câncer. Em estudo recente realizado em camundongos, constatouse controle do crescimento tumoral
por meio da estimulação de linfócitos T citotóxicos secundária à depleção de linfócitos T reguladores com o uso da
quimioterapia metronômica com paclitaxel.
A imunoterapia constitui uma alternativa promissora para reduzir a ocorrência de recidivas e metástases tumorais. A
associação de vacinas antitumorais à quimioterapia metronômica pode ser uma alternativa para a estimulação da resposta
imune associada a efeitos citotóxicos e antiangiogênicos dos fármacos antineoplásicos. A administração metronômica de
paclitaxel associada à vacina antitumoral proporcionou atraso no crescimento tumoral e menores índices de metástases em
camundongos.
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