Um microambiente ácido também torna difícil a sobrevivência de células normais, estimulando o potencial invasivo das

células tumorais. O meio ácido estimula a liberação de enzimas proteolíticas, como catepsina B, e gera degradação da

matriz extracelular e consequente migração dessas células tumorais para outros tecidos. Além disso, em áreas hipóxicas, o

lactato transportado para o meio pode ser utilizado por células vizinhas como fonte de carbono para continuar a

proliferação.

Alterações metabólicas mantêm o equilíbrio redox dentro da célula

Todas as células geram espécies reativas de oxigênio (ERO) no seu metabolismo. Quando estão em baixos níveis, essas

espécies reativas aumentam a proliferação e a sobrevivência por meio da modificação pós­traducional de quinases e

fosfatases. Em níveis moderados, inibem a expressão de genes que respondem à hipoxia e ao estresse oxidativo, como o

HIF­1α, que pode induzir diferentes respostas celulares, conforme descrito anteriormente. Por fim, altos níveis de espécies

reativas de oxigênio causam danos na membrana, nas macromoléculas e no DNA, culminando em morte celular.

Fisiologicamente, essas ERO são neutralizadas por moléculas antioxidantes, garantindo a homeostase. Quando ocorrem

aumento das espécies reativas de oxigênio e diminuição de moléculas antioxidantes, caracteriza­se uma condição

denominada estresse oxidativo, que, em células normais, resulta em danos oxidativos e morte celular. Seria interessante

para o organismo que as células tumorais fossem destruídas pelas ERO, como ocorre na resposta imune a microrganismos.

Entretanto, as células tumorais aumentam a síntese de moléculas antioxidantes, como a glutationa, e o estresse oxidativo é

minimizado e responde em sobrevivência celular.

A glutationa é uma das mais importantes proteínas do sistema antioxidante, e sua atividade redutora é dependente da

presença de nicotinamida adenina dinucleótido fosfato (NADPH). Assim, células tumorais podem metabolizar a glicose

pela via das pentoses fosfato, o que gera NADPH e garante o aumento da atividade antioxidante. A NADPH também é

produzida em células de mamíferos por meio da conversão de isocitrato em α­cetoglutarato, pela ação da enzima

isocitratodesidroge­nase, dependentes de NADP, como a IDH1 e a IDH2.

Para realizar o seu anabolismo, a célula necessita de outras fontes de energia além do ATP; sendo assim, precisa de um

poder redutor, na forma de NADPH. Embora NADH e NADPH sejam semelhantes estruturalmente, eles têm funções

diferentes. O NADH usa a energia livre proveniente da oxidação de metabólitos para sintetizar ATP pela fosforilação

oxidativa, enquanto a NADPH utiliza energia para a biossíntese redutora de ácidos graxos e colesterol. Essa diferenciação é

possível porque as enzimas envolvidas nas etapas de redução e oxidação são altamente específicas para suas coenzimas.

Assim, mutações nas enzimas envolvidas nesse processo estão relacionadas com a tumorigênese e estão sendo investigadas

como possíveis alvos terapêuticos.

Figura 3.3 A célula em condições normais faz respiração aeróbica, ao contrário das células tumorais, que apresentam altas

taxas metabólicas, obtendo energia pela glicólise anaeróbica. Esse processo gera aumento da produção de lactato e íons

H+, o que produz um meio extracelular ácido que favorece o crescimento e a invasão tumoral. Finalmente, o lactato

liberado pelas células tumorais é metabolizado pelo estroma tumoral.

Células tumorais realizam glicólise anaeróbica para permitir que reações anabólicas

aconteçam

■

■

Na maioria dos tumores, a captação e a degradação de glicose ocorrem cerca de 10 vezes mais rápido do que em tecidos

normais. A preferência das células tumorais pela glicólise anaeróbica é uma opção à rápida divisão celular, prioridade no

tecido tumoral. É importante lembrar que antes de cada divisão uma célula precisa duplicar seu DNA e todos os seus

componentes, incluindo membranas, proteínas e organelas. Assim, além da energia, a célula tumoral requer muitos outros

metabólitos para duplicação de seus componentes, gerados na conversão de glicose em lactato.

Se a glicose é completamente catabolizada em CO2

, como ocorre na respiração aeróbica, os metabólicos intermediários

não ficam disponíveis para as reações de biossíntese que devem ocorrer para proliferação celular. Assim, ao parar a quebra

da glicose em piruvato, os carbonos, em vez de entrarem no ciclo do ácido cítrico, são desviados para as vias anabólicas,

como produção de lipídios de membrana e nucleotídios do DNA.

Portanto, de forma resumida, as células tumorais alteram seu metabolismo realizando glicólise anaeróbica para permitir

atividade anabólica necessária para a rápida divisão celular e o consequente crescimento do tumor.

Alterações genéticas envolvidas na modificação do fenótipo metabólico

Células tumorais com frequência apresentam mutações que promovem o desenvolvimento e a progressão tumoral. Em

todos os tipos de câncer, a regulação normal da divisão celular se torna disfuncional pelos defeitos em um ou mais genes.

Por exemplo, genes que codificam proteínas que emitem sinais intermitentes para divisão celular, chamados protooncogenes, tornam­se oncogenes, originando proteínas sinalizadoras constitutivamente ativas. Outros genes que codificam

proteínas que reprimem a divisão celular (genes supressores tumorais) estão mutados e originam proteínas que exercem

esta função de controle. Esses tipos de mutação podem ocorrer na maioria dos tumores.

Portanto, as mutações em proto­oncogenes e genes supressores de tumor afetam o metabolismo celular, acarretando

alterações em múltiplas vias de sinalização, o que promove a sobrevivência e a progressão tumoral.

Via PI3 K/AKT/mTOR em células tumorais

Em células tumorais, a via PI3 K/AKT/mTOR está constitutivamente ativa e promove o aumento da captação de glicose,

glicólise e biossíntese de macromoléculas necessárias para a divisão celular descontrolada.

Mutações que levam à ativação da via PI3 K são frequentemente observadas em muitos tipos de câncer. Ela pode

ocorrer, por exemplo, por mutações no gene supressor tumoral PTEN, um regulador negativo de PI3 K. Uma vez ativada, a

via PI3 K não só promove sinal de crescimento e sobrevivência às células tumorais, mas também altera o fenótipo

metabólico.

O metabolismo da glicose em mamíferos é limitado pela sua taxa de captação pelas células e sua fosforilação pela

hexoquinase. A captação da glicose no sangue é mediada pela família de transportadores de glicose, denominados GLUT.

Nas células tumorais, a PI3 K ativa a proteinoquinase AKT, que aumenta a expressão de GLUT1 e a atividade de enzimas

da via glicolítica, como hexoquinase e fosfofrutoquinase. Por sua vez, a AKT ativada estimula mTOR, que atua como

ponto­chave do metabolismo, estimulando também a biossíntese de proteínas, lipídios e o consequente crescimento celular.

Outra proteinoquinase, denominada proteinoquinase ativada por AMP (do inglês, AMPK), atua como ponto de checagem

metabólico, regulando a disponibilidade de energia nas células. Como ela é ativada principalmente pela redução no

conteúdo energético celular (ou seja, aumento na relação AMP­ATP), seu maior efeito é desligar vias metabólicas que

consumam ATP (vias anabólicas) e, ao mesmo tempo, estimular vias metabólicas que produzam ATP (vias catabólicas).

Em uma célula normal, AMPK se opõe ao efeito de AKT e funciona como potente inibidor de mTOR, inibindo a

produção de biomoléculas e crescimento celular quando as condições não estão adequadas. No entanto, células tumorais

apresentam mutações que reduzem a sinalização de AMPK, o que, por consequência, permitirá a ativação de mTOR,

resultando na divisão celular mesmo quando as condições energéticas não forem adequadas.

Alguns medicamentos comumente utilizados em pacientes diabéticos, como a metformina, parecem ter efeitos

antitumorais, por ativarem a via AMPK, o que resulta na diminuição do crescimento celular. A Figura 3.4 mostra a cascata

intracelular decorrente da inativação de PTEN e AMPK.

Além disso, a ativação constante de mTOR também aumenta a expressão do HIF­1α mesmo em condições adequadas de

oxigênio (normóxia). Outros eventos, como mutações em enzimas que participam do ciclo do ácido cítrico, denominadas

succinato desidrogenase (sDH) e fumarato hidratase (FH), também podem resultar na ativação do HIF­1α em normóxia.

Assim, como já descrito anteriormente, a ativação do HIF­1α aumenta a transcrição de fatores que promovem a glicólise

anaeróbica.

Entre as outras vantagens conferidas à ativação do HIF­1α, ocorre ativação da piruvato quinase desidrogenase (PDK), a

qual inativa o complexo mitocondrial piruvato desidrogenase, reduzindo o fluxo de piruvato derivado de glicose para o

ciclo do ácido cítrico. Esse processo reduz a taxa de fosforilação oxidativa e o consumo de oxigênio, o que reforça o

■

■

fenótipo glicolítico e poupa oxigênio em condições de hipoxia. Em outras palavras, a PDK diminui a oxidação do piruvato

na mitocôndria e aumenta a conversão do piruvato em lactato. Mutações no proto­oncogene MYC também podem colaborar

com o HIF­1α na ativação de transportadores de glicose e enzimas glicolíticas, como a lactato desidrogenase A, que

converte o piruvato em lactato.

Agentes terapêuticos que podem inibir HIF­1α ou PDK levam à reversão dessas alterações metabólicas. O ácido

dicloroacético é um agente altamente eficaz na redução de lactato em organismos sadios, bem como em uma série de causas

congênitas e adquiridas de acidose láctica, em virtude da sua capacidade de inibir a PDK. Recente estudo demonstrou que a

atividade da PDK em linhagens tumorais pode ser regulada pelo ácido dicloroacético em virtude da capacidade de este se

ligar à PDK e inibir de forma atenuada a atividade da piruvato descarboxilase. O aumento da atividade desta subunidade

enzimática modifica o metabolismo da glicose e diminui o potencial de membrana mitocondrial. Isso permite a translocação

de ERO e citocromo c da mitocôndria para o citoplasma, posteriormente induzindo apoptose pela ativação da enzima

caspase.

Figura 3.4 Os mecanismos moleculares ativos no metabolismo do câncer são conduzidos por múltiplas vias de sinalização.

O PTEN inibe a via PI3 K e o processo de glicólise, porém, no câncer, este não desempenha o seu papel. Dessa forma, a

PI3 K ativa AKT, que estimula o processo de glicólise pela regulação de enzimas glicolíticas e ativa também a mTOR,

enzima­chave do metabolismo celular. A proteinoquinase ativada por AMP (do inglês, AMPK) regula a disponibilidade de

energia nas células, porém as células tumorais apresentam mutações que reduzem a sinalização de AMPK, permitindo a

ativação de mTOR e resultando na divisão celular mesmo quando as condições energéticas não estão adequadas.

Mutação do gene supressor tumoral p53

O p53 é uma importante proteína supressora tumoral que atua na regulação do ciclo celular, na reparação do DNA e na

manutenção da estabilidade do genoma e tem sido também vinculado à alteração do fenótipo metabólico. Mutações no p53

levam à perda de suas funções e, portanto, associam a alteração com a tumorigênese.

Quando não está mutado, o p53 regula a expressão do PTEN, que inibe a via PI3 K e, por consequência, a glicólise,

como descrito anteriormente. O p53 também ativa a hexoquinase 2 (HK2), que converte glicose em glicose­6­fosfato (G6

P), o principal substrato para as vias metabólicas. A G6 P entra na glicólise para produzir ATP, ou na via das pentoses,

para biossíntese de macromoléculas pela produção de NADPH e da ribose, utilizada para síntese de nucleotídios.

O p53 inibe a via glicolítica, promovendo a superexpressão de um fator denominado TIGAr (do inglês TP53­inducible

glycolysis and apoptosis regulator), uma enzima que diminui os níveis do ativador glicolítico frutose­2,6­bisfosfato.

Glicose não é o único substrato energético para células tumorais

Nem todas as células tumorais dentro de um mesmo tumor fazem respiração anaeróbica; algumas continuam realizando

fosforilação oxidativa (respiração aeróbica). Além disso, a glicose não é o único substrato utilizado pelas células tumorais

para fosforilação oxidativa. Tem sido proposto que alguns tipos de câncer podem utilizar outros nutrientes como fonte

primá­ria de energia, como o aminoácido glutamina. A glutamina entra na célula e é convertida em glutamato, que pode,

então, ser convertido diretamente em glutationa, que controlará o estresse oxidativo na célula. O glutamato pode ser

■

convertido em α­cetoglutarato e entrar no ciclo do ácido cítrico, abastecendo a função de biossíntese de ácidos graxos e

aminoácidos necessários antes da divisão celular.

O metabolismo lipídico também está envolvido na sobrevivência e na progressão das células tumorais. No organismo, os

lipídios são geralmente encontrados na forma de triacilgliceróis, no entanto outras formas fazem parte da dieta diária, como

os fosfolipídios, o colesterol e as vitaminas lipossolúveis. A colina, principal precursor dos fosfolipídios, é uma amina

quaternária, presente nas membranas celulares e mitocondriais, além de ser um nutriente essencial fornecido

predominantemente pela dieta para a função normal de todas as células. A maior parte da colina no organismo é encontrada

na forma de fosfolipídios, como a fosfatidilcolina e a esfingomielina.

Dados recentes na literatura mostram que a presença de altos níveis de fosfatidilcolina tem sido detectada em células

tumorais. Esse fato ocorre principalmente pelo aumento da atividade da enzima colina quinase, que é responsável pela

formação de fosfotidilcolina a partir da colina. Além disso, fatores de crescimento são capazes de aumentar a expressão e a

atividade da colina quinase. Pesquisas demonstram que inibidores dessa enzima resultam no bloqueio da mitose e da

proliferação celular.

Essa necessidade por diferentes nutrientes poderia estar associada à caquexia, comum em muitos pacientes com câncer,

que é caracterizada pela perda de massa corporal, particularmente tecido adiposo e muscular, que não pode ser revertido

pelo aumento da alimentação. Dessa forma, diferentes nutrientes além da glicose estariam sendo desviados para o

desenvolvimento do tumor nesses pacientes.

Metabolômica | Principais métodos de estudo para análise das alterações

bioquímicas

Doenças complexas como o câncer têm sido amplamente exploradas por análises “ômicas” (genômica, transcriptômica,

proteômica), a fim de identificar novos biomarcadores, bem como complementar métodos diagnósticos usuais e avaliação

de resposta a terapias. Recentemente, a metabolômica foi introduzida nesse grupo para fornecer uma visão global dos

processos metabólicos. O conjunto de todos os metabólitos produzidos ou modificados por um organismo é denominado

metaboloma e refere­se ao produto final de interações entre a expressão gênica, proteica e o ambiente celular. Dados

recentes sugerem que o metaboloma humano consiste em aproximadamente 3 mil metabólitos endógenos (Projeto

Metaboloma Humano).

A metabolômica consiste na caracterização desses fenótipos metabólicos em determinadas condições, por técnicas

específicas. O estudo metabolômico surgiu recentemente, pelo fato de as alterações nos níveis de mRNA nem sempre

resultarem em alterações nos níveis proteicos, e, uma vez traduzida, a proteína pode estar ou não ativa. Assim, as

alterações observadas no transcriptoma e proteoma nem sempre correspondem a alterações fenotípicas. A metabolômica é

direcionada à detecção de analitos (metabólitos) com baixo peso molecular (até cerca de 1000 Da ou menos) excluindo

ácidos nucleicos como DNA, mRNA e proteínas. Portanto, as informações metabólicas complementam os resultados

obtidos a partir de outras análises “ômicas”, adicionando uma parte final no sistema de estudos da fisiopatologia da doença

e identificação de biomarcadores.

O objetivo da metabolômica é compreender os processos bioquímicos que estão alterados na doença, a progressão a

terapêutica, recuperação e várias outras condições biológicas. Qualquer alteração ou característica molecular mensurável de

uma célula tumoral, seja ela sobre o DNA, RNA, proteína ou o nível metabólico, pode ser considerada biomarcador do

câncer. Embora a metabolômica seja pouco aplicada no campo do câncer, é a mais recente técnica de genômica funcional, e

de grande promessa. Portanto, há uma necessidade eminente da descoberta de novos biomarcadores moleculares

específicos, como indicadores do processo patológico ou da resposta a intervenção terapêutica, e de sua introdução na

prática clínica.

Tecnologias utilizadas no estudo metabolômico

A metabolômica é um tipo de análise que consiste em identificar metabólitos na composição de células, tecidos ou fluidos

biológicos como urina, soro ou plasma sanguíneo, fluido cerebrospinal e saliva e quantificá­los. As principais tecnologias

ou plataformas que foram desenvolvidas para detectar metabólitos baseiam­se principalmente em técnicas de separação, tal

como cromatografia líquida de alta eficiência (do inglês, HPLC), associada às técnicas de espectroscopia por ressonância

nuclear magnética (do inglês, RMN) e espectrometria de massas (do inglês, MS).

Inicialmente, metabólitos e peptídios devem ser purificados antes das análises posteriores. A amostra altamente

purificada é essencial para o exame detalhado de suas propriedades físicas e funcionais. As células têm milhares de

metabólitos diferentes, cada qual em quantidades muito variadas. O isolamento de um metabólito específico em

■

quantidades suficientes para a análise de suas propriedades representa, assim, um desafio formidável que pode exigir a

aplicação sucessiva de múltiplas técnicas de purificação. O HPLC é a técnica de separação de moléculas mais utilizada; sua

função é separar uma molécula de outra com base na diferença de seu tamanho, utilizando instrumentos sofisticados e

automatizados. O aparelho denominado cromatógrafo a líquido é composto de três partes principais: injetor, dispositivo que

tem a função de introduzir a amostra na fase móvel; coluna cromatográfica, dispositivo que tem a função de separar os

componentes da amostra; e, por fim, o detector, que tem a função de identificar os componentes eluídos das colunas

cromatográficas.

Já a forma de análise da RMN na metabolômica tem como alvo a concentração de hidrogênio e carbono das amostras,

com a vantagem de ser um processo não destrutivo e relativamente rápido. No entanto, a RMN apresenta baixa

sensibilidade, porém sua maneira não invasiva torna possível a caracterização metabólica. Em geral, o maior problema na

utilização da RMN é a presença de água nos tecidos, o que gera dificuldade da análise em relação ao sinal emitido e ao

ruído captado. Infelizmente, todos os fluidos biológicos e, em particular, o corpo humano estão envoltos em grandes

quantidades de água e têm outras fontes de interferência também, como a presença de lipídios.

Por sua vez, técnicas baseadas em MS são mais sensíveis do que técnicas de RMN, detectando pequenas concentrações

de metabólitos no tecido. Essas técnicas são utilizadas geralmente associadas às técnicas de separação de analitos, como a

cromatografia líquida. A MS é capaz de fornecer uma leitura altamente sensível, sendo mais tolerante às variações na

qualidade da amostra. Além disso, como a massa e a carga são propriedades comuns de uma ampla gama de biomoléculas,

a MS pode ser empregada para analisar os metabólitos, os carboidratos e as modificações pós­traducionais, como a

fosforilação ou a hidroxilação. No entanto, tem pouca exatidão e precisão, pois funciona apenas para moléculas conhecidas

e requer composto­padrão para optimização completa.

Os estudos metabolômicos resultam em um conjunto complexo de dados multivariados que necessitam de métodos de

bioinformática para a interpretação. O objetivo desses procedimentos é produzir impressões digitais bioquímicas que são

de grande valor diagnóstico ou prognóstico. A segunda etapa consiste em identificar as substâncias capazes de diagnosticar

ou classificar, e isso permite a combinação desses biomarcadores que definem o contexto biológico ou clínico.

Futuras perspectivas

A integração do conhecimento obtido a partir das investigações “ômicas”, incluindo metabolômica, genômica e proteômica,

pode ajudar na identificação e caracterização dos biomarcadores responsáveis pelo desenvolvimento de diversas doenças,

inclusive o câncer. O estudo metabolômico é uma grande promessa para o avanço da compreensão, do diagnóstico e do

tratamento do câncer. A abordagem é utilizada para verificar mecanismos da carcinogênese e da proliferação celular,

identificar biomarcadores prognósticos em amostras sanguíneas e biopsia e até mesmo contribuir para a caracterização de

tumores e escolha do melhor tratamento específico. Atualmente, as aplicações da metabolômica em patologias como câncer

têm proporcionado uma melhor visão para o entendimento das vias metabólicas alteradas e da patogênese da doença.

Muitos esforços têm sido dedicados ao estudo do perfil genômico e proteômico das neoplasias, mas as informações

sobre o perfil metabólico das células tumorais ou dos tecidos ainda são limitadas. O desenvolvimento e a aplicação da

metabolômica no futuro dependerão de vários fatores, como o estabelecimento de bases de dados de metabólitos e

identidades bioquímicas associadas, bem como a validação cruzada de metabólitos obtidos por RMN ou MS e correlação

com outros testes quantitativos. Por fim, os resultados das avaliações metabolômicas são de suma importância para

integração com outros estudos “ômicos”, caracterizando o fenótipo da doença. Dessa forma, mesmo que a metabolômica

represente desafios tecnológicos em termos de equipamentos específicos, reprodutibilidade e análise de dados, este campo

de estudo representa importante promessa ao possibilitar uma visão abrangente sobre a célula do câncer, contribuindo

potencialmente para novas terapias personalizadas.

Assim, condições do microambiente tumoral e alterações genéticas podem alterar o metabolismo das células tumorais. A

vascularização do tumor tem estrutura e função anormais e, quando combinada com metabolismo intrínseco alterado, cria

um comportamento heterogêneo nos processos de oxidação, no pH, assim como na concentração de glicose e outros

metabólitos. Essa extrema condição induz respostas celulares às condições adversas que induzirão a alterações do perfil

metabólico das células tumorais, influenciando na progressão tumoral. As adaptações metabólicas devem equilibrar os três

fatores cruciais requisitados pelas células neoplásicas: o aumento da produção de energia, a biossíntese suficiente de

macromoléculas e a manutenção do equilíbrio redox. Só por meio de um profundo entendimento desses processos é que

serão descobertos os pontos­chave das vias metabólicas tumorais e haverá a capacidade de desenvolver agentes terapêuticos

específicos.

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Introdução

Sempre que se aborda um paciente com suspeita diagnóstica de neoplasia maligna, o médico­veterinário deve ponderar as

seguintes questões:

• Qual tipo de câncer?

• Onde está localizado?

• O que esperar de seu comportamento?

O ponto inicial para lidar com o paciente com câncer é, obviamente, estabelecer o diagnóstico de malignidade. Para saber

qual tipo tumoral será combatido, faz­se necessária a realização de, no mínimo, um exame citológico ou histopatológico.

A segunda pergunta poderá ser respondida por meio de exame físico detalhado, testes laboratoriais e exames de imagem

com o intuito de determinar a extensão do tumor primário e de avaliar se no momento do diagnóstico o animal tem

metástase regional e/ou a distância. Além disso, essas informações são importantes para determinar o estado geral do

paciente, já que doenças concomitantes são comuns em pacientes geriátricos.

O terceiro ponto e mais abrangente envolve todas as características clínicas, patológicas, moleculares da neoplasia e

consiste em entender a evolução natural da doença, definida nos itens anteriores. Para determinar o impacto global do

tumor no paciente, foi sistematizado um modelo de estadiamento, baseado em características como a extensão, a infiltração

e a disseminação do câncer. Isso culmina com a determinação de um prognóstico e também de um planejamento terapêutico

adequado.

Definição de estadiamento e sua importância

O estadiamento é o processo pelo qual se determina a extensão, a disseminação e a gravidade do câncer no corpo de uma

pessoa ou de um animal. Reflete a taxa de crescimento da doença e sua relação com o hospedeiro. Dessa maneira, espera­se

obter informações sobre o órgão e o tecido de origem, o tamanho do tumor, sua classificação histopatológica, os locais de

metástase regional ou a distância, a dosagem de marcadores tumorais – quando existentes – e o estado funcional do

paciente.

O princípio do estadiamento é de que tumores com a mesma classificação histopatológica e a mesma extensão

apresentem evolução clínica, resposta terapêutica e prognóstico semelhantes. Dessa forma, o médico­veterinário saberá se

terá de tratar apenas uma doença localizada, em um único órgão primário, ou disseminada, já apresentando metástase

regional e/ou a distância. Isso facilita o planejamento da melhor abordagem terapêutica e permite informar ao proprietário

com precisão o prognóstico. Já foi constatado tanto na Oncologia de seres humanos quanto de animais que as taxas de

sobrevida são diferentes quando a doença está restrita ao órgão de origem ou quando se estende a outros órgãos (Figuras

4.1 e 4.2). Somando­se a isso, o estadiamento também pode oferecer previsões sobre possíveis complicações em um

paciente. Cães com carcinoma de células de transição em região de trígono de vesícula urinária, por exemplo, tendem a ter

mais chances de desenvolver um processo obstrutivo conforme maior extensão e infiltração local pelo tumor.

Figura 4.1 Curva Kaplan­Meier mostrando a diferença de taxa de sobrevida em cães diagnosticados com melanoma em

dígito, em diferentes estádios, tratados com a vacina de DNA xenogenética contra melanoma. Sistema de estadiamento

proposto e adaptado a partir do estadiamento de tumorais orais. Adaptada de Manley et al., 2011.

1

Figura 4.2 Curva Kaplan­Meier mostrando a diferença de taxa de sobrevida em cães diagnosticados com osteossarcoma

com ou sem metástase em linfonodo regional. Adaptada de Hillers et al., 2005.

2

Outro ponto importante ao classificar pacientes com câncer em estádios é sua categorização em grupos homogêneos. Isso

torna mais simples a análise das taxas de resposta aos tratamentos antineoplásicos e de sobrevida em pacientes

oncológicos. Por consequência, facilita a publicação de resultados de estudos clínicos e terapêuticos.

Em síntese, os objetivos do estadiamento são:

• Seleção terapêutica e previsão de complicações

• Obtenção de informações sobre o comportamento biológico do tumor

• Determinação do prognóstico

• Padronização e investigação na área de Oncologia: facilitar a pesquisa clínica, as publicações e a avaliação dos resultados

de tratamentos antineoplásicos.

Sistema TNM de Classificação dos Tumores Malignos

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