• Aumento da reabsorção renal de cálcio, o aumento do teor de cálcio no sangue (mecanismo mediado pelo cAMP)
• Diminuição da atividade dos osteoblastos
• Liberação desde o osso de fatores de crescimento (como o fator de crescimento transformantebeta) para favorecer o
crescimento da neoplasia.
A hipercalcemia é definida como concentração > 12 mg/dℓ de cálcio sérico total corrigido. Embora a gravidade dessa
doença possa ser classificada com base nos níveis séricos de cálcio em leve: 12 a 15 mg/dℓ, moderada: 15 a 18 mg/dℓ e
grave: > 18 mg/dℓ, é importante interpretar o cálcio com seu valor ajustado.
A maioria das hipercalcemias acima de 15 mg/d ℓ corresponde à síndrome paraneoplásica, principalmente quando
associadas a leve hipofosfatemia.
As alterações gerais consequentes da hipercalcemia incluem:
• Renais:
Inibição da ATPase de membrana e alteração da sensibilidade tubular ao hormônio antidiurético, levando à polidipsia
e poliúria
Vasoconstrição da arteríola glomerular aferente, com a consequente diminuição da filtração glomerular e do fluxo
plasmático renal, levando à degeneração, necrose e calcificação do epitélio renal, quadro que culmina em
insuficiência renal
Em ultrassonografia, esses rins podem revelar o sinal do halo, caracterizado por uma linha ecodensa na zona cortical
profunda paralela à linha corticomedular.
• Sistema nervoso e músculo esquelético:
Causadas principalmente pela alteração na condução elétrica e a contração das fibrilas musculares, levando a
constipação intestinal, fraqueza muscular, espasmos, convulsões, estupor, confusão e coma
• Sistema cardiovascular:
Alterações na condução elétrica do miocárdio provocando frequentemente bloqueios atrioventriculares e bradicardia
Apresentase vasoconstrição que leva à hipertensão
• Outros:
Também podemse observar mineralização de tecidos moles, fraturas ósseas (por alteração estrutural), diminuição do
apetite, vômitos e perda de peso.
Os sinais que se manifestam geralmente quando a concentração do cálcio está acima de 15 mg/dℓ são poliúria/polidipsia,
letargia, diminuição do apetite e fraqueza; e quando maior que 18 mg/dℓ aumenta a prevalência de convulsões e arritmias
cardíacas, sendo essa uma situação de emergência.
Tratamento da neoplasia causal
É a parte fundamental do manejo da hipercalcemia maligna. No entanto, nem sempre se espera a resposta ao tratamento da
causa primária e muitas vezes não se pode tratar a neoplasia sem a correção primária da hipercalcemia. Nesses casos,
devem ser considerados os seguintes protocolos.
Calciurese dependente do sódio
Corrigese mediante a administração de NaCl 0,9% IV 100 a 150 mℓ/kg em 24 h. Nesse caso, devese ter cuidado com os
animais cardiopatas. Esse procedimento aumenta a filtração glomerular e aumenta a calciurese dependente do sódio. A
duração dessa ação calciurética é de 2 a 3 dias.
Furosemida
A furosemida é utilizada na dose de 1 a 4 mg/kg IV ou VO 2 a 3 vezes/dia; em pacientes bem hidratados. Inibe
indiretamente a reabsorção de cálcio por inibição da bomba de Cl
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, na asa ascendente de Henle.
Prednisona
Quando os dois tratamentos iniciais forem ineficientes, podese adicionar à terapia prednisona (Cortipyrem B® – Lab.
Gador) na dose de 0,5 mg/kg VO, 2 vezes/dia. Sua ação se dá pelo aumento da excreção renal de cálcio, pela diminuição da
absorção intestinal de cálcio e pela diminuição da ação do fator ativador de osteoclastos.
Difosfonatos
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Quando é necessário manter o nível do cálcio por longo período e sabese que a causa primária não poderá ser eliminada,
podemse utilizar os difosfonatos como agentes únicos ou junto com os tratamentos anteriores. Esse grupo de agentes liga
a hidroxiapatita, interferindo na reabsorção óssea mediada pelos osteoclastos.
Os difosfonatos disponíveis para uso no meio são:
• Pamidronato: 1,0 a 1,5 mg/kg em 150 mℓ de NaCl 0,9% IV em 2 h a cada 4 semanas (Aminomux®, Gador, frasco por
30 mg e 90 mg). Custo acessível. Seu efeito se manifesta em 2 a 6 dias e dura 4 semanas
• Clordronato: 20 a 25 mg/kg, infusão IV em 4 h, a cada 4 semanas
• Zoledronato: nesse caso, deve ser usada a dose de 0,25 mg/kg diluída em NaCl 0,9% e administrada por infusão IV em
menos de 30 min. Está disponível como ácido zoledrônico, em frascos com 4 mg/mℓ (Laboratórios Novartis e Richet).
Apresenta maior eficácia que o pamidronato e tem ação mais prolongada, podendo se se manter por até 1 ano. O grande
fator limitante é seu alto custo.
Hipoglicemia
A hipoglicemia é definida como concentração sanguínea de glicose abaixo de 70 mg/dℓ. No entanto, sinais são observados
com concentrações inferiores a 50 mg/dℓ , dependendo do curso evolutivo da hipoglicemia (aguda vs. crônica; primeiro
episódio ou episódios repetitivos).
Os mecanismos envolvidos podem incluir: excesso de utilização de glicose, alterações no metabolismo da glicose,
secreção de peptídios símilinsulina (fatores de crescimento símilinsulina tipos I e II), inibição de hormônios
contrarreguladores, alteração na sensibilidade dos receptores insulínicos e aumento da insulina unida à proteína M
(mieloma múltiple). Não deve ser descartada a possibilidade de que a hipoglicemia secundária varie, agrave e prolongue a
diminuição do apetite, embora esta não seja uma síndrome paraneoplásica.
Para diferenciar a hipoglicemia causada por insulinoma daquela produzida por uma síndrome paraneoplásica podese
utilizar alguma das fórmulas apresentadas a seguir:
O tumor mais frequentemente envolvido é o carcinoma hepatocelular. Os sinais clínicos observados incluem
desorientação, fraqueza, paresia, reflexos anormais, ataxia, cegueira, convulsões, coma, tremores musculares, taquicardia e
vômitos.
Tratamento
Eliminar a neoplasia causal
É o tratamento ideal, mas nem sempre pode ser realizado. Caso seja necessário corrigir a glicemia antes do tratamento
definitivo ou como procedimento de emergência, a seguir serão descritas algumas alternativas.
Uso de soluções glicosadas
Usase combinação de NaCl 0,9% + glicose ao 5%; não administrar bólus de glicose hipertônica, porque provocam a
liberação de insulina ou composto símilinsulina, levando à hipoglicemia posterior.
Prednisona
É utilizada a 0,25 a 1,0 mg/kg VO 2 vezes/DIA. Induz a gliconeogênese hepática e diminui a utilização periférica da
glicose. É necessário que, junto com a administração desse fármaco, o paciente receba alimentação adequada.
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Osteopatia hipertrófica ﴾pulmonar, osteoartropatia pulmonar, acropaquia,
enfermidade de Pierre-Marie﴿
É uma doença poliosteótica secundária caraterizada por desenvolvimento e neoproliferação óssea periosteal difusa nos
ossos longos dos membros, acompanhada ou não por engrossamento da cápsula articular fibrosa. As regiões mais afetadas
são antebraço distal, perna e região do metacarpo e metatarso; no entanto, em casos avançados, podem ser afetados todos
os ossos dos membros, incluindo a escápula, pelve e até mesmo costelas. As lesões são bilaterais e simétricas.
Inicialmente produzse deformação não edematosa e firme, o paciente pode manifestar dor à palpaçãopressão profunda e
pode estar associada à hipertermia. A lesão periosteal inicial é a metaplasia fibrocondroide e, em seguida, desenvolvese
proliferação óssea periosteal. Com o avanço do quadro, o paciente começa a manifestar claudicação, que aumenta
progressivamente. Ao exame radiológico, encontrase uma lesão clássica de neoformação extraperióstica em paliçada, com
espículas ósseas a 90º da superfície do osso, sem alteração da cortical.
Essas lesões, em 98% dos casos são secundárias a patologias intratorácicas ou das costelas; nos outros casos,
apresentamse com massas em órgãos abdominais, sendo a bexiga o órgão afetado com maior frequência. As lesões
primárias podem ser neoplásicas ou não (abscessos, granulomas, atelectasia pulmonar, entre outras).
Há duas teorias sobre sua fisiopatologia. Na primeira delas, alguns acreditam que as massas liberam uma “toxina” que
provoca irritação perióstica e capsular, observandose infiltração por células redondas e, posteriormente, proliferação óssea.
A outra teoria baseiase no reflexo neurovascular, cuja via aferente seriam os nervos vago e/ou intercostais. Ao estimular
esses nervos, produzse uma alteração do fluxo sanguíneo perióstico, respondendo com a formação de tecido fibroso e,
posteriormente, com espículas ósseas.
Manejo
Ablação da neoplasia causal
Os sinais clínicos diminuíram em 2 semanas, no entanto a claudicação e os sinais radiográficos levaram de 3 a 4 meses
para ser controlados. Todavia, na maioria dos casos, os sinais radiográficos diminuem, mas não desaparecem.
Infelizmente, esta não é a realidade na maioria dos casos tratados pelo autor.
Vagotomia
É um procedimento descrito na Medicina quando a neoplasia causal não é ressecável, no entanto não é um procedimento
recomendado na Veterinária.
Prednisona
É administrada em doses de 1 a 2 mg/kg/dia VO; diminui os sinais, tirando a dor, diminuindo o edema dos membros e
permitindo melhoria na marcha. A duração deste efeito é variável. Esse protocolo é utilizado pelo autor na maioria dos
casos.
Outras síndromes paraneoplásicas
Síndromes associadas a células sanguíneas
Leucopenia
Em paciente com câncer, este achado pode decorrer em virtude de:
• Invasão tumoral na medula óssea (não é síndrome paraneoplásica)
• Diminuição da vida média dos leucócitos circulantes
• Mielossupresão provocada por fatores liberados pelas células neoplásicas
• Mielossupresão induzida por agentes quimioterápicos (não é síndrome paraneoplásica).
Leucocitose
A causa provável estaria relacionada com a produção de citocinas estimulantes de colônias pelas células neoplásicas. A
leucocitose neutrofílica foi descrita no linfoma, carcinoma renal, carcinoma de glândulas salivais e fibrossarcoma. Já o
leucocitose eosinofílica foi descrita em adenocarcinoma de mama, mastocitoma e fibrossarcoma. Essa manifestação talvez
seja mais comum do que se acredita.
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Eritrocitose
As possíveis causas são:
• Produção direta de um fator eritropoético pela célula neoplásica
• Hiperprodução do fator eritropoético renal, induzida por hipoxia (fator induzido por hipoxia tipo 1) e liberação de
citocinas pela neoplasia
• Alterações no metabolismo da eritropoetina
• Falha da regulação dos fatores induzidos por hipoxia decorrente da mutação de alguns genes supressores de tumores.
As neoplasias associadas a essa síndrome são carcinoma renal, tumores hepáticos, linfomas e tumor venéreo
transmissível.
Trombocitopenia
É uma síndrome associada a neoplasias linfoproliferativas, neoplasias de grande porte e hemangiossarcoma. A
trombocitopenia observada em neoplasias produtoras de estrógeno não é considerada uma síndrome paraneoplásica
verdadeira.
A possível causa é a baixa produção plaquetária (por liberação de citocinas inibidoras de unidades formadoras de
colônias). Outra opção poderia ser maior destruição e/ou utilização plaquetária, em virtude da microangiopatia com
formação de agregados plaquetários no endotélio, alterado pela microcirculação da neoplasia (hemangiossarcoma) ou em
virtude de uma reação imunomediada (linfoma e carcinoma inflamatório agudo de mama).
Produção ectópica de ACTH ou símil-ACTH
Em cães, só tem sido descrita em associação com neoplasias primárias de pulmão; também pode produzirse com
carcinoma brônquico, timoma, tumores de células beta pancreáticas e feocromocitomas.
O quadro desencadeado é similar ao observado na síndrome de Cushing.
Nesse caso, é imperativo o tratamento da doença primária. Quando o quadro for grave ou o tratamento primário não
indicado, deverá ser avaliada a administração de cetoconazol.
Transtornos neurológicos
São pouco frequentes na Veterinária. Acreditase que são causados por fenômenos imunomediados gerados por
mecanismos desconhecidos.
Talvez o quadro mais descrito embora com pouca frequência seja a polineuropatia por demielinização e/ou degeneração
axônico. Geralmente é secundária a neoplasias de pulmão, insulinoma, carcinomas pancreático, tireoideano ou prostático,
melanoma, mastocitoma e hemangiossarcoma. Não deve ser confundida com a polineuropatia produzida por vincristina ou
cisplatino.
Também tem sido descrita a mielopatia necrosante ascendente por degeneração espongiforme, desmielinização e
degeneração axônico, secundária a carcinomas hepatocelulares.
Outro ponto a ser considerado é que 47% dos pacientes com timoma apresentam miastenia gravis.
Reação hepática inespecífica
É provável que esse quadro seja uma resposta a uma reação por indução enzimática causada pela célula neoplásica. Foi
observada em neoplasias de mama (principalmente) e osteossarcoma, mas não se descarta sua apresentação em outros tipos
de neoplasia.
As características da síndrome são:
• Aumento na concentração sérica de fosfatase alcalina (FAS). Quando a neoplasia é removida completamente, a
concentração da FAS deve retornar à faixa normal no período de 90 a 120 dias
• Alterações ultrassonográficas hepáticas. Observase principalmente congestão venosa intrahepática com aparência
descrita como “comido pelas traças”. Essa imagem devese normalizar em 90 a 120 dias após remoção completa da
massa. Também têm sido observados casos com lesões hepáticas múltiplas, mais o menos circulares, com distribuição
difusa, caracterizadas por distúrbio misto no padrão ecográfico, que necessariamente deve ser diferenciado de hepatite
crônica e lesões metastáticas. No entanto, a única forma de se chegar ao diagnóstico definitivo é a biopsia. Não deve ser
precipitado o diagnóstico de doença metastática hepática pelo fato de se observarem lesões difusas nesse órgão em
associação com lesão neoplásica no paciente. Outro tipo de lesão observado corresponde a lesões hepáticas únicas, hipo
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1.
2.
3.
ou anecoicas, com diagnóstico histológico de necrose; no entanto, não se sabe se são causadas por neoplasia ou se são
uma patologia concorrente.
De qualquer forma, é importante enfatizar que por meio da ultrassonografia não devem ser realizados diagnósticos
definitivos de metástase hepática, e as alterações hepáticas deverão ser definidas pela avaliação histológica.
Transtornos cutâneos
Os principais transtornos cutâneos estão demonstrados na Tabela 25.1.
Tabela 25.1 Síndromes paraneoplásicas cutâneas.
Síndrome paraneoplásica Neoplasias associadas Lesões
Alopecia Gatos com carcinomapancreáticoe metástase hepática,
adenocarcinomadeductosbiliareselinfoma
Alopeciasúbitacom predomínioem abdomee
membrosadjacenteaos coxins; com menor frequência
em orelhasezonaperiocular.Pelos removidos
facilmente. Outros sinais incluem inapetência, letargia,
perdadepesoeclaudicação
Dermatiteesfoliativa Timoma Inicia-se nacabeçaeseprojetaatéoabdomeeos
membros. As lesões iniciais correspondem aeritema
leveecontínuo, comodermatite nãopruriginosa,
progressivaedescamativa
Hiperplasiadérmicacolagenosanodular(dermato㯰ᚙbrose nodular)
Pastores-alemães com neoplasias renais, liomioma
uterino múltiplooucarcinomapancreático
Múltiplos nódulos napele, com crescimentolentoe
consistência 㯰ᚙrme, localizadosprincipalmenteem
membros,emborapossam afetaroutraspartesdo
corpo,dependendodaocasião
Apresentam-se muitoantesdadoençaprimária
Eritema necrolíticomigratório Glucagonomase hepatopatias crônicas nãooncológicas
(nãoéumasíndromeparaneoplásica)
Lesões crostrosas com erosãoouulceraçãoem coxins,
focinho,união mucocutâneaeescroto,porém também
podeserobservado naregiãolombossacra
Eritema multiformecutâneo Feocromocitoma
Carcinomapulmonar
Mastocitoma
Eritemaeerupçãoaguda napelee/ou mucosas
Pên㯰ᚙgovulgar/foliáceo Linfoma
TumordecélulasdeSertoli
Carcinomade mama
Bolhas intraepidérmicas
Erosões napelee mucosaoral
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1 Capítulo traduzido do espanhol por Ricardo Andres Ramirez Uscategui e Alfredo Calpa Oliva.
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Estadiamento clínico das neoplasias cutâneas
O estadiamento clínico das neoplasias, em uma visão geral, objetiva auxiliar no estabelecimento do prognóstico e do
tratamento. Para o estadiamento clínico da maioria das neoplasias cutâneas malignas, utilizase o método TNM,
recomendado pela Organização Mundial da Saúde (OMS):
• Tumor primário (T):
TX: tumor primário não pode ser avaliado
T0: não há evidência de tumor primário
Tis: carcinoma in situ
T1: tumor com 2 cm ou menos em sua maior dimensão
T2: tumor com mais de 2 cm e até 5 cm em sua maior dimensão
T3: tumor com mais de 5 cm em sua maior dimensão
T4: tumor que invade estruturas extradérmicas profundas, por exemplo, cartilagem, músculo esquelético ou osso
Nota: no caso de tumores múltiplos sincrônicos, o tumor com a maior categoria T é classificado e o número de
tumores é indicado entre parênteses; por exemplo: T2(5)
• Linfonodos regionais (N):
NX: linfonodos regionais não podem ser avaliados
N0: ausência de metástase em linfonodos regionais
N1: metástase em linfonodos regionais
• Metástase a distância (M):
MX: presença de metástase a distância não pode ser avaliada
M0: ausência de metástase a distância
M1: metástase a distância.
Os linfomas e os mastocitomas (neoplasias descritas em outros capítulos) não seguem esse estadiamento, apresentando
protocolos próprios. O método TNM baseiase no tamanho do tumor, na existência de metástase para linfonodos regionais
e de metástase a distância. O exame físico cuidadoso é suficiente para a categoria T, enquanto para a identificação das
categorias N e M, associamse os exames de imagem ao exame físico.
Marcadores prognósticos
As modalidades de tratamento dos pacientes com câncer de pele têm apresentado considerável avanço nas últimas décadas,
impactando diretamente no aumento da sobrevida e na diminuição das taxas de metástase e recidiva tumorais. Entretanto,
os efeitos adversos são ainda extremamente comuns, o que preconiza a constante melhoria e o desenvolvimento de
biomarcadores capazes de identificar e categorizar os pacientes em grupos visando a direcionar o tratamento e a reduzir os
efeitos tóxicos da terapia antineoplásica.
Um biomarcador pode ser definido como uma característica capaz de ser mensurada de forma objetiva e analisada como
um indicador de processos biológicos normais, patogênicos, ou ainda respostas farmacológicas/farmacodinâmicas a
■
intervenções terapêuticas. São exemplos o estadiamento tumoral, tipo histológico, perfil imunohistoquímico,
transcriptômico, proteômico e metabolômico.
Os biomarcadores são divididos quanto ao tipo, isto é, marcadores diagnósticos (p. ex., marcadores tumorais),
prognósticos e preditivos. Ainda, em termos de significância clínica, os biomarcadores são classificados em três grupos, a
saber: grupo 1, representado por marcadores com reconhecida validade e que se correlacionam à resposta clínica (p. ex.,
expressão de EGFR e HER2 humanos); grupo 2, representado por biomarcadores provavelmente válidos e que
provavelmente possam predizer adequada resposta clínica ou efeitos adversos; grupo 3, representado por marcadores em
processo de validação.
É importante considerar a diferença entre biomarcadores e fatores preditivos. Os biomarcadores são considerados fatores
relacionados com o paciente e com o tumor que podem proporcionar informações a respeito da história natural da doença,
como o tempo de sobrevida póscirúrgico, sem, no entanto, apresentar relação com o tratamento. Já os fatores preditivos
representam fatores relacionados com o paciente e com o tumor que permitem ao oncologista analisar os efeitos clínicos da
quimioterapia em relação à taxa de resposta e ao tempo de sobrevida.
Classificação geral
A pele é composta por camadas e estruturas diferentes, de modo que todas estão expostas aos riscos de transformação
neoplásica. Assim, há a descrição, neste capítulo, dos tumores dos queratinócitos, que envolvem os carcinomas in situ
(carcinoma bowenoide in situ e a ceratose actínica) e os carcinomas invasivos (carcinoma basocelular e carcinoma de
células escamosas), os papilomas escamoso e viral, o acantoma infundibular ceratinizante (AIC) e a placa viral pigmentada
canina e felina, os tumores melanocíticos (melanocitoma e melanoma), o pólipo fibroepitelial e tumores dos anexos
cutâneos que acometem as glândulas sudoríparas (cistadenoma e cistadenocarcinoma apócrino, adenoma e adenocarcinoma
apócrino secretório, adenoma e adenocarcinoma apócrino ductuolar e carcinoma écrino), as glândulas sebáceas (adenoma e
adenocarcinoma sebáceo, epitelioma sebáceo e carcinoma sebáceo epiteliomatoso), as glândulas ceruminosas e os folículos
pilosos (pilomatricoma, tricofoliculoma, tricoepitelioma, tricoblastoma e tricolemoma benignos e malignos).
Tumores dos queratinócitos
Carcinomas in situ
Carcinoma bowenoide in situ (carcinoma de células escamosas multicêntrico in situ)
O carcinoma de células escamosas multicêntrico in situ, em cães e gatos, é denominado doença bowenoide ou carcinoma
bowenoide in situ (BISC; Figura 26.1). A doença de Bowen foi inicialmente descrita em humanos em 1912 e, desde então,
tem sido relatada em outras espécies. Porém, existem consideráveis diferenças entre a doença humana e a felina.
A doença de Bowen anogenital humana é causada por papilomavírus humanos (HPV) capazes de induzir carcinogênese
cervical. Semelhantemente, têm se detectado de forma crescente variantes caninas e felinas de papilomavírus em lesões do
tipo BISC em ambas as espécies. Curiosamente, alguns autores identificaram indícios de HPV nos BISC, na ceratoses
actínicas e no carcinoma de células escamosas invasivo em felinos. Fatores imunossupressores atuam de forma
significativa na progressão da doença em humanos. De forma análoga, acreditase que infecções virais (i. e. FIV e FeLV) e
tratamentos imunosupressivos (p. ex., ciclosporina e prednisona) podem contribuir para imunossupressão e carcinogênese
viral em felinos e cães, respectivamente. As lesões não tratadas em pacientes humanos com doença de Bowen podem
evoluir para carcinoma de células escamosas invasivo. De forma análoga, aproximadamente 17% dos pacientes felinos com
BISC também progridem para carcinoma espinocelular invasivo.
Figura 26.1 Cão da raça Cocker Spaniel acometido por carcinoma bowenoide in situ. Notamse crostas, blefarite erosoulcerativa e piodemite secundária. Imagem cedida por Sofia BorinCrivellenti.
O papel da radiação ultravioleta (UV) na transformação maligna é incerto; porém, acreditase que os raios UV não
desempenhem papel fundamental, visto que os BISC podem surgir de áreas hiperpigmentadas e com abundante manto
piloso.
O carcinoma multicêntrico in situ é comum em gatos acima de 10 anos, mas raro em cães. Não há predisposição racial e
sexual definida. Entretanto, alguns autores sugerem que raças felinas com manto piloso escasso ou ausente possam ser
predispostas.
Sinais clínicos e comportamento biológico
As lesões são, em geral, em forma de placas crostosas ou verrucosas, solitárias ou múltiplas, podendo ser alopécicas e
eritematosas. Ocorrem tanto em áreas pigmentadas quanto nas desprovidas de despigmentação. Pode haver prurido
secundário a infecções fúngicas e bacterianas associadas. Afetam, preferencialmente, face, pescoço, membros torácicos e
dígitos. É possível a progressão das lesões in situ para carcinoma de células escamosas invasivo.
Diagnóstico citopatológico
A literatura é escassa e não permite conclusões definitivas.
Diagnóstico histopatológico
O carcinoma boweinoide in situ pode ser dividido em histotipos irregulares não hiperceratóticos e verrucoso
hiperceratótico. O BISC apresenta hiperplasia marcada da epiderme e infundíbulos foliculares, hiperceratose ortoceratótica
e paraceratótica, hiperpigmentação epidérmica associadas à moderada/intensa displasia dos ceratinócitos. Ainda, podese
observar apoptose de ceratinócitos, ceratinócitos multinucleados, baixa/moderada atividade mitótica, sinais dérmicos de
exposição solar e efeito citopático viral (i. e. coilócitos e aumento no volume dos grânulos ceratohialínicos). A principal
característica, além da displasia, é a ausência de invasão da membrana basal (in situ). O principal diagnóstico diferencial é
a ceratose actínica.
Em alguns casos, as características histopatológicas não são conclusivas na distinção entre as ceratoses actínicas e os
carcinomas bowenoides in situ. A apresentação clínica e a análise imunohistoquímica podem, então, ser elucidativas.
Marcadores diagnósticos e/ou prognósticos
A detecção imunohistoquímica do papilomavírus (PV) e da proteína p53 pode auxiliar no diagnóstico diferencial entre
BISC e ceratose actínica. A exposição à luz UV induz mutações no p53 e consequente acúmulo intracelular; em
contrapartida, os papilomavírus são capazes de induzir a degradação do p53, impedindo sua detecção. Em um estudo, 100%
dos casos de ceratose actínica foram negativos para PV; entretanto, a expressão de p53 e PV variou nos casos de BISC.
Embora os resultados sejam interessantes, a presença ou ausência de marcação não é confirmatória para nenhuma das
lesões. Reiterando, devese sempre considerar os sinais clínicos, microscópicos e imunohistoquímicos em conjunto.
Estadiamento
O estadiamento segue o modelo TNM descrito inicialmente neste capítulo.
Tratamento
No caso das lesões solitárias, a exérese cirúrgica é recomendada, assim como a criocirurgia ou a remoção a laser. Porém,
novas lesões podem se originar após o procedimento cirúrgico. Há relato de caso que respondeu satisfatoriamente à
administração tópica de 5fluoruracila, 2 a 3 vezes/semana, havendo redução e controle do surgimento de outras lesões.
Ainda, podese utilizar a administração tópica de imiquimode creme 5%, a cada 24 a 48 h, de 2 a 3 semanas, como terapia
imunomoduladora. Nos casos de tratamento tópico, recomendase o uso de colar elisabetano para evitar a ingestão do
fármaco. Em gatos, a administração oral de 5 a 10 mg de acitretina/gato/dia pode ser efetiva.
Prognóstico
O prognóstico é reservado, pois novas lesões podem se desenvolver.
Ceratose actínica
A ceratose actínica é uma proliferação prémaligna de ceratinócitos epidérmicos atípicos em cães e gatos expostos à luz
solar (Figura 26.2). A exposição crônica e excessiva à luz ultravioleta, principalmente em áreas hipopigmentadas, não
pigmentadas e/ou com escasso manto piloso, é a principal causa das ceratoses actínicas. A exposição prolongada gera
danos diretos e indiretos ao DNA dos ceratinócitos epidérmicos que podem sofrer transformação maligna e progredir para
o carcinoma de células escamosas invasivo. O gene supressor tumoral p53 é um dos principais alvos do dano solar.
Sequências de DNA viral, isto é, papilomavírus, foram encontradas em ceratoses actínicas de cães e gatos.
A designação neoplasia intraepidérmica dos ceratinócitos tem sido sugerida por alguns autores. Em até 1% dos pacientes
humanos não submetidas à fotoproteção, há evolução da lesão prémaligna para o carcinoma de células escamosas. Em
cães, é comum ser encontrada intensa displasia epidérmica contígua a zonas com carcinoma francamente invasivo.
Figura 26.2 Abdome de cão da raça American Pitbull acometido por ceratose actínica. Notamse hiperplasia cutânea,
eritema intenso e pigmentação.
A ceratose actínica é mais frequente em cães das raças Dálmata, Whippet, Greyhound Italiano, American Staffordshire
Terrier, Bull Terrier, Beagle, Basset Hounds e em gatos de pelo curto e branco. Além disso, pacientes idosos tendem a
apresentar maior frequência.
Sinais clínicos e comportamento biológico
A incidência da ceratose actínica varia conforme a localização geográfica do ambiente em que o paciente vive, assim como
o hábito de se expor demasiadamente à luz solar. Os autores têm observado na rotina clínica que a maioria dos cães de
raças brancas, como o American Pitbull e o Bull Terrier, que são acometidos por ceratose actínica também é portadora
sintomática de hipotireoidismo. Isso pode explicar a intensa necessidade que esses cães têm de buscar a luz solar, por conta
da termofilia que costumam apresentar.
Manifestase com lesões únicas ou múltiplas. Nos gatos, são mais observadas na cabeça (pálpebras, pinas, plano nasal e
focinho). Já as áreas acometidas nos cães são o plano nasal, o abdome, o tórax ventral, a porção medial dos membros
pélvicos e, menos comumente, o dorso. Apresentamse com eritema, descamação, pele ressecada, hipotricose ou alopecia e
hiperceratose acentuada nas áreas afetadas.
Diagnóstico citopatológico
A citologia pode ser utilizada nos casos de ceratose actínica. Christensen et al.
1
, utilizando amostras humanas obtidas por
escarificação, demonstraram a presença de ceratinócitos displásicos com maior tendência à individualização. Entretanto, o
padrãoouro é a análise histopatológica.
Diagnóstico histopatológico
As ceratoses actínicas são caracterizadas por hiperplasia epidérmica com displasia e atipia dos ceratinócitos, hiperceratose,
paraceratose, aumento do índice mitótico, inflamação dérmica, comedos actínicos, furunculose actínica, elastose e fibrose
solar. O marco central é a ausência de invasão da membrana basal da epiderme pelos ceratinócitos atípicos. O principal
diagnóstico diferencial, principalmente em felinos, é o BISC.
Marcadores diagnósticos e/ou prognósticos
A imunoexpressão de Ki67 nas ceratoses actínicas carece de valor prognóstico e diagnóstico, além de não estar
correlacionada com as taxas de recidiva, sobrevida e metástase em cães. Em humanos, o índice Ki67 pode ser usado na
diferenciação das ceratoses actínicas e carcinomas invasivos.
Inibidores da atividade das COX2 têm sido utilizados para inibir o crescimento de lesões précancerosas e malignas
com relativo sucesso em cães. Outros estudos demonstraram ainda que a expressão de COX2 não está relacionada com as
taxas de recidiva, sobrevida e metástase em cães.
Alguns estudos sugerem que exista uma facilitação da resposta antitumoral local associada à expressão do MHC – classe
II nos ceratinócitos epidérmicos das ceratoses actínicas felinas, em conjunção ao aporte inflamatório observado na maioria
dos casos analisados.
A detecção imunohistoquímica do papilomavírus (PV) e da proteína p53 pode auxiliar no diagnóstico diferencial entre
BISC e ceratose actínica (ver item Carcinoma bowenoide in situ).
Estadiamento
Não se aplica.
Tratamento
Os autores recomendam considerar sempre a possibilidade de progressão das lesões para o carcinoma espinocelular quando
se trata do tratamento da ceratose actínica. Para tanto, recomendase retirar por completo o paciente da exposição solar,
assim como vestir roupas e utilizar filtro solar com fator de proteção solar 30 ou superior, em base gel para o corpo e na
forma de filtro labial para focinho e plano nasal, se possível, a cada 4 h. Sugerese controlar a inflamação da pele por meio
da administração de antiinflamatórios não esteroidais, como o firocoxibe (5 mg/kg VO, a cada 24 h por até 3 meses),
vitamina E 400 UI/20 kg de peso corporal VO, a cada 24 h e ômega 3 (óleo de peixe) (1 g/5 kg peso corporal VO, a cada
24 h). Preconizase a hidratação da pele com o uso de xampus contendo ureia de 4 a 6% em banhos semanais ou de sprays
para uso diário à base de ureia a 3% e aloe vera a 2% e de ampolas contendo ceramidas (Allerderm Spot on
® – Virbac) para
uso semanal, após os banhos.
Recomendase a ressecção cirúrgica das lesões isoladas, assim como o emprego da fototerapia ou da criocirurgia nesses
casos. Podese utilizar a isotretinoína (1 mg/kg VO a cada 24 h, com dose de manutenção de 0,5 mg/kg), ou a
administração tópica de 5fluoruracila ou do imiquimode creme 5%, 2 a 3 vezes/semana como opções de controle das
lesões.
■
Prognóstico
O prognóstico é variável e depende do grau de diferenciação e do local das lesões. Devese sempre considerar a
possibilidade de progressão do quadro para carcinoma espinocelular, que torna o prognóstico pior.
Perspectivas futuras
A expressão de COX2, demonstrada em alguns estudos, abre perspectivas para ensaios clínicos adicionais envolvendo a
utilização de inibidores de COX2 no tratamento das ceratoses actínicas felinas e caninas, bem como na prevenção da
transformação maligna de lesões précancerosas.
Estudos adicionais relacionados com o índice Ki67 são necessários, uma vez que os trabalhos em cães e gatos ainda são
incipientes. Ademais, o espaço amostral da maioria dos estudos é pequeno, o que demanda análises em larga escala,
visando a conclusões válidas.
Carcinomas invasivos
Carcinoma basocelular
Atualmente, o carcinoma basocelular é definido como um tumor de baixo grau de malignidade originário da camada basal
da epiderme interfolicular ou folicular (Figura 26.3). Em humanos, a exposição solar crônica, mutações gênicas e vias de
sinalização específicas participam na carcinogênese; interessantemente, há relatos de coexistência de carcinomas
basocelulares com lesões actínicas em cães e gatos. Nos felinos, suspeitase que os papilomavírus participam da
carcinogênese. Evidências crescentes indicam a participação ativa de células epiteliais com capacidade tronco na gênese
tumoral dos carcinomas basocelulares.
Figura 26.3 Carcinoma basocelular em felino doméstico. Imagem cedida por Alexandre Pasternak.
Os carcinomas basocelulares são raros, representando menos de 0,3% e 1,25% dos tumores cutâneos em cães e gatos,
respectivamente. Dados epidemiológicos mais antigos relatam taxas de incidência maiores, provavelmente por considerar
outros tumores com predomínio de células basais, isto é, tricoblastomas e neoplasias apócrinas, na antiga classe dos
tumores de células basais. Ocorrem com maior frequência em cães com 8 anos e gatos com 10 anos. As raças Siamês,
Cocker Spaniels, Kerry Blue Terriers, Shetland Sheepdog, Husky Siberiano, Springer Spaniel Inglês e Poodle parecem ser
predispostas.
Sinais clínicos e comportamento biológico
Os carcinomas de células basais, geralmente, apresentamse como placas firmes ou nódulos umbilicados, que medem de
milímetros a centímetros. Nos gatos, as lesões costumam ser multicêntricas. Observamse alopecia, crostas e úlceras, e a
pele pode parecer tingida de preto ou azul, em virtude do depósito de melanina no interior da neoplasia. Em gatos, as
lesões estão mais distribuídas na face, incluindo focinho e orelhas, enquanto nos cães, são localizadas no tronco,
especialmente em regiões de pele glabra.
Diagnóstico citopatológico
O potencial maligno dos tumores de células basais, incluindo o carcinoma basocelular, é de difícil definição citológica, uma
vez que os critérios de malignidade nem sempre estão presentes. As células basais são monomórficas, pigmentadas ou não,
redondas a alongadas, com núcleo em posição central ou basal, cromatina fina e um nucléolo distinto eventual. Em termos
arquiteturais, podem arranjarse em grupos coesos lineares ou de forma individualizada. Fibroblastos reativos, fibrócitos,
melanócitos e células inflamatórias também podem ser observados. Os principais diagnósticos diferenciais incluem os
pilomatricomas, tricoepiteliomas, carcinomas de células escamosas e o AIC, uma vez que todos podem apresentar
considerável quantidade de células basais. Entretanto, a maioria dos tumores de células basais pode não apresentar tais
células nas amostras.
Diagnóstico histopatológico
Os carcinomas basocelulares são divididos em padrão sólido, ceratinizante (ceratótico) e com predomínio de células claras.
Os carcinomas basocelulares sólidos localizamse na derme, apresentam configuração em placa e continuidade com a
epiderme. As células que os compõem são similares às células basais da epiderme e folículos pilosos. O pleomorfismo
celular e atipia são mínimos, o que confere a esses tumores aspecto histológico pseudobenigno. O índice mitótico é de
moderado a alto, com eventuais figuras de mitose atípicas. As células da periferia tendem a organizarse em paliçada.
Ainda, podemse observar zonas de diferenciação escamosa, centros de necrose e formação de fendas estromais artefatuais.
Os diagnósticos diferenciais incluem os adenomas/carcinomas ductulares sólidocísticos, epiteliomas sebáceos,
tricoblastomas e carcinoma sebáceos epiteliomatosos.
Os carcinomas basocelulares ceratinizantes são similares ao variante sólido, porém apresentam maior melanização e
maior ceratinização nos padrões infundibular, tricolemal e matricial. Os diagnósticos diferenciais incluem os
tricoepiteliomas benignos e malignos, pilomatricomas malignos e os carcinomas basoescamosos.
Os carcinomas basocelulares com predomínio de células claras são idênticos à variante sólida, porém as células basais
apresentam citoplasma claro. Os diagnósticos diferenciais incluem melanomas de células balonosas, tricolemomas do tipo
bulbar, carcinomas sebáceos sebocíticos, bem como qualquer outra neoplasia com predomínio de células claras.
Marcadores diagnósticos e prognósticos
Simeonov e Simeonova
2,3
, estudando parâmetros morfométricos nucleares citológicos e histológicos, observaram que
carcinomas basocelulares recorrentes apresentavam valores de área, perímetro e diâmetro nuclear superiores aos não
recorrentes em cães e gatos. Ainda, diferentes histotipos apresentaram diferenças significativas em gatos, sugerindo que a
morfometria nuclear teria valor preditivo em relação à taxa de crescimento tumoral e diferenciação histológica.
Os principais marcadores imunohistoquímicos usados no diagnóstico diferencial dos carcinomas basocelulares (embora
não existam marcadores específicos validados para esse tipo tumoral em cães e gatos) são:
• AE1/AE3
• CK8
• CK13
• CAM 5.2 (CK7/8)
• MITFM
• Vimentina.
Os padrões de marcação de cada anticorpo são variáveis, isto é, tipo e percentual de células marcadas, grau de expressão
e distribuição da marcação. Recomendase a consulta dos artigos na referência bibliográfica e outras fontes.
Estadiamento
O estadiamento clínico segue o modelo TNM.
Tratamento
■
A excisão cirúrgica com ampla margem é o tratamento de escolha, quando possível. A radioterapia e a criocirurgia podem
auxiliar no tratamento quando a exérese neoplásica completa não for possível.
Prognóstico
O prognóstico é bom, porém, em alguns casos, pode haver lesões metastáticas.
Perspectivas futuras
As proteínas de membrana BerEP4 e antiapoptóticas bcl2, úteis no diagnóstico dos carcinomas basocelulares em
humanos, podem talvez apresentar também eficácia na identificação desse tipo tumoral em cães e gatos.
Carcinoma invasivo
Carcinoma de células escamosas (carcinoma espinocelular, carcinoma epidermoide)
O carcinoma de células escamosas (CCE) é uma neoplasia maligna comum em cães e gatos e que demonstra diferenciação
em ceratinócitos (Figuras 26.4 a 26.6). O desenvolvimento do carcinoma de células escamosas está associado à exposição
crônica à radiação UV em áreas geográficas com intensa exposição solar. Outras potenciais causas incluem a participação
de papilomavírus oncogênicos, queimaduras, lesões não malignas prévias (i. e. cistos foliculares) e doenças de cunho
inflamatório crônico (i. e. otite externa e lúpus eritematoso discoide). A categorização desses tumores em dois grupos
distintos, ou seja, carcinomas de áreas corporais fotoexpostas ou fotoprotegidas (com abundante manto piloso e
hiperpigmentação), pode ser importante em termos de causalidade, segundo alguns estudos.
A provável associação causal entre oncogênese viral e transformação maligna dos ceratinócitos é substanciada por: há
progressão tumoral de carcinomas bowenoides in situ e placas epidérmicas pigmentadas positivos para PV em carcinomas
espinocelulares; existe amplificação de genes associados aos PV em amostras de carcinomas de células escamosas; e há
maior frequência de detecção de produtos de amplificação gênica de PV em tumores de áreas fotoprotegidas comparados
àqueles de áreas fotoexpostas.
Mutações do gene supressor tumoral p53 e a superexpressão da proteína p53, passíveis de detecção imunohistoquímicas
em cães e gatos, também podem participar no processo de carcinogênese. Além disso, doenças que causem
despigmentação, isto é, pênfigo eritematoso, vitiligo e lúpus eritematoso discoide, podem predispor os pacientes a dano
actínico e, consequentemente, ao desenvolvimento do carcinoma espinocelular.
Figura 26.4 Gato, sem raça definida, acometido por carcinoma espinocelular. Notase envolvimento das pálpebras, das
orelhas e das narinas. Imagem cedida por Reinaldo J. G. Palacios Junior.
Figura 26.5 Abdome de cão da raça American Pitbull acometido por carcinoma espinocelular. Observamse importantes
áreas de ulceração. Imagem cedida por Reinaldo J. G. Palacios Junior.
Figura 26.6 Carcinoma de células escamosas em cão. Hematoxilinaeosina, 200 ×. Imagem cedida por Leonardo Dourado
Costa.
O carcinoma de células escamosas ocorre em cães idosos, de ambos os sexos, com maior incidência entre 6 e 10 anos.
As raças Keeshond, Schnauzer, Basset Hound, Collie, Dálmata, Pitbull Terrier e Beagle estão sob maior risco. Cães de
pelo curto e manto piloso ventral branco ou malhado também estão predispostos. Em gatos, não há predisposição sexual ou
racial; entretanto, observase maior incidência em pacientes entre 9 e 14 anos de idade, aqueles com pelos faciais brancos
ou pelagem branca.
Sinais clínicos e comportamento biológico
Assim como na ceratose actínica, a incidência do carcinoma de células escamosas depende da incidência solar regional,
assim como do tempo de exposição ao sol dos cães e gatos predispostos. É importante salientar a possibilidade de os cães
acometidos por essa neoplasia apresentarem hipotireoidismo, que deve ser investigado.
O padrão de distribuição de lesões é semelhante ao da ceratose actínica, sendo mais observado na face e nas pinas dos
gatos; já nos cães, nas pálpebras, no plano nasal, no abdome, no tórax ventral e na parte medial dos membros pélvicos.
Nesse caso, as lesões costumam se apresentar com eritema intenso, descamação, hipotricose ou alopecia, erosões ou
ulcerações e hemorragia. Os tumores costumam ser altamente invasivos e localmente destrutivos, promovendo
deformações anatômicas nas pinas e no focinho.
As metástases ocorrem com pouca frequência, sendo as regionais (para pele e linfonodos adjacentes) as mais esperadas,
enquanto as metástases a distância, para outros linfonodos e pulmões, são incomuns.
Diagnóstico citopatológico
As características citomorfológicas dos carcinomas de células escamosas variam de acordo com o grau de diferenciação.
GarmaAviña
4 descreve de forma pormenorizada todas as características em amostras coradas com corantes do tipo
Romanovsky e Papanicolaou. Aos interessados em se aprofundar no assunto, recomendase a leitura do artigo. A seguir,
serão descritas apenas as características gerais.
Os carcinomas de células escamosas são representados por células escamosas intermediárias a superficiais bem
diferenciadas típicas e/ou células com maior grau de anaplasia, variando de poligonais clássicas até em aspecto de girino.
Os critérios de malignidade incluem assincronia de maturação nuclear e citoplasmática, anisocariose, anisocitose,
anisonucleólises marcadas, pleomorfismo marcado. Algumas células podem apresentar vacúolos claros múltiplos
intracitoplasmáticos em disposição perinuclear e emperipolese. Ainda, Grandi et al.
5 descreveram as características
citológicas da variante acantolítica dos carcinomas de células escamosas.
Porém, não é recomendada a graduação dos carcinomas de células escamosas na citologia, por escassez de estudos de
validação em Medicina Veterinária.
Diagnóstico histopatológico
Os carcinomas de células escamosas podem ser graduados pelo sistema de Border (graus I a IV) ou simplesmente em
tumores bem, moderadamente e pouco diferenciados. Existem trabalhos que utilizam ambos os sistemas em Medicina
Veterinária, porém o sistema de Border é mais usado em humanos.
Os carcinomas bem e moderadamente diferenciados apresentam maturação dos ceratinócitos neoplásicos ordenada, isto
é, ceratinócitos basais não ceratinizados na periferia e ceratinizados ao centro das estruturas epidérmicas neoplásicas,
formação de pérolas córneas e índice mitótico variável. À medida que o grau de malignidade aumenta, há uma tendência a
aumento do número de camadas de ceratinócitos basais, diminuição da quantidade de pérolas córneas, aumento do índice
mitótico e anaplasia.
Os carcinomas pouco diferenciados apresentam as mesmas características de malignidade mencionadas anteriormente,
porém mais acentuadas. Além disso, pode haver disceratose, individual ou em grupo. Os principais diagnósticos
diferenciais incluem outros carcinomas anaplásicos. Variantes menos comuns incluem os carcinomas de células escamosas
acantolítico/pseudoglandular, de células fusiformes, em anel de sinete e o verrucoso.
Marcadores diagnósticos e/ou prognósticos
O índice de proliferação medido pelo Ki67 e o estágio clínico demonstraram correlação com o tempo de sobrevida livre de
progressão em gatos com carcinomas de células escamosas do plano nasal submetidos à radioterapia. Em outro estudo, o
índice Ki67 e a área de marcação pelo AgNOR dos carcinomas espinocelulares e acantomas infundibulares ceratinizantes
demonstraram diferenças significativas, indicando que ambos os tumores constituemse entidades clínicas distintas.
Pacientes felinos com carcinomas de células escamosas positivos para o receptor do EGFR na imunohistoquímica
demonstraram menor intervalo livre de doença e tempo de sobrevida, sugerindo que a expressão de EGFR apresente
significância prognóstica negativa.
O padrão de imunoexpressão de proteínas do choque térmico (i. e. Hsp27, Hsp72 e Hsp73) não permitiu a diferenciação
dos AIC e carcinomas espinocelulares.
Os principais marcadores imunohistoquímicos usados no diagnóstico dos carcinomas de células escamosas de cães e
gatos são:
• AE1/AE3
• CK5/6
• CK8
• CK13
• S100
• CAM 5.2 (CK7/8)
• aSMA
• MITFM
■
• Vimentina.
Os padrões de marcação de cada anticorpo são variáveis, isto é, tipo e percentual de células marcadas, grau de expressão
e distribuição da marcação. Recomendase a consulta dos artigos nas referências bibliográficas e outras fontes.
Estadiamento
O estadiamento clínico segue o modelo TNM.
Tratamento
As mesmas recomendações dadas para a ceratose actínica são úteis no controle da progressão do carcinoma espinocelular.
Adicionamse as modalidades de quimioterapia intralesional, utilizandose a cisplatina, carboplatina (1,5 mg/cm
3
, a cada 7
dias, até remissão), fototerapia, criocirurgia e eletroquimioterapia, de acordo com o tamanho, a localização e a progressão
das lesões. Um exemplo de protocolo é a administração de bleomicina intralesional (1 UI/cm
3 de tumor, associada à
administração de pulsos elétricos (eletroquimioterapia). A quimioterapia sistêmica pode ser realizada, embora seus
resultados isoladamente não sejam animadores. Podese empregar a carboplatina (250 a 300 mg/m
2
, a cada 21 dias, de 4 a
6 sessões) ou a doxorrubicina (30 mg/m
2 a cada 21 dias, de 4 a 6 sessões).
Prognóstico
O prognóstico depende da localização e do grau de diferenciação do carcinoma espinocelular, considerado ruim nos casos
em que as narinas estão envolvidas, e reservado quando o abdome é acometido, por exemplo.
Perspectivas futuras
A atuação dos papilomavírus na oncogênese dos carcinomas de células escamosas humanos pode ser detectada
indiretamente por imunohistoquímica. O vírus induz alterações na expressão das proteínas pRB, p53 e p16.
Semelhantemente, existem alterações em amostras de BISC, placa viral e carcinoma espinocelular de felinos. Nesse
contexto, são importantes a confirmação da participação viral na oncogênese e a validação dos resultados encontrados
quanto à imunoexpressão dessa e de outras proteínas, visando à prevenção (i. e. vacinação) e ao diagnóstico diferencial
entre BISC (provável origem viral) e antiinflamatório não esteroides ceratose actínica.
A expressão de COX2 tem sido demonstrada em carcinomas de células escamosas e implicada em sua oncogênese. A
inibição de COX2 por antiinflamatórios não esteroidais (AINE) tem demonstrado resultados satisfatórios em termos de
remissão parcial em humanos. De forma análoga, estudos demonstraram forte expressão de COX2 em carcinomas
espinocelulares de cães. Fármacos inibidores da atividade COX2 apresentam uso potencial; entretanto, é necessário
verificar a real eficácia no tratamento neste tipo de distúrbio neoplásico.
A densidade microvascular intratumoral (DMI) é uma medida quantitativa da extensão da angiogênese tumoral e está
correlacionada com agressividade, baixa sobrevida, maior incidência de metástases e, portanto, pior prognóstico. Em cães,
a DMI é proporcional ao grau histológico, o que sugere que sua quantificação possa fornecer critérios adicionais
relacionados com o grau de malignidade e de taxa de crescimento tumoral.
Diferenças na expressão de βcatenina de membrana em tumores malignos e benignos epidérmicos e foliculares em cães,
incluindo os carcinomas de células escamosas, sugerem que possa haver correlação entre a aquisição do fenótipo maligno,
a infiltração tumoral e a metástase.
Em humanos e cães, estudos propõem que a survivina constituase um importante marcador diagnóstico na avaliação do
prognóstico e fator preditivo da resposta ou resistência à quimioterapia. Entretanto, análises de correlação entre a expressão
do marcador, fatores prognósticos e seguimento clínico são necessárias.
Papilomas escamoso e viral
Os papilomas são neoplasias benignas originárias do epitélio escamoso que podem apresentar etiologia viral e não viral.
Os papilomas não virais ou escamosos são incomuns em cães e raros em gatos, e não apresentam efeitos citopáticos
virais. Acreditase que tenham etiologia traumática e não se conhece predisposição sexual ou racial.
Os papilomas virais são causados em sua grande maioria por papilomavírus, que são vírus de DNA não envelopados,
transmitidos por contato direto ou indireto, e que apresentam intenso epiteliotrofismo por células epiteliais escamosas
cutâneas e das mucosas (Figura 26.7). Diversos subtipos já foram descritos; entretanto, novas variantes têm sido
constantemente identificadas por técnicas moleculares. É importante destacar que alguns papilomas podem progredir para
carcinomas de células escamosas.
As síndromes clínicas, descritas a seguir, são classificadas de acordo com a distribuição anatômica das lesões, os
aspectos histológicos e imunohistoquímicos, a amplificação de produtos gênicos por reação em cadeia pela polimerase
(PCR) e resultados de hibridação in situ (FISH/CISH).
Os papilomas cutâneos ocorrem ocasionalmente em cães idosos, comumente em machos das raças Cocker Spaniel e
Kerry Blue Terriers. Há participação de papilomavírus oncogênicos. Em gatos, ocorre em pacientes adultos, sem
predisposição anatômica, sexual ou racial.
Os papilomas cutâneos invertidos ocorrem em cães de 3 meses a 8 anos de idade, sem predisposição sexual. As raças
Whippet, Bernese, Setter Irlandês , Beagle, Dogue Alemão, Cocker Spaniel e Kerry Blue Terrier são predispostas. Há
participação de papilomavírus oncogênicos e são raros em gatos.
Os papilomas cutâneos papulares pigmentados múltiplos ou papilomatose pigmentada invertida (subtipo de Le Net)
foram relatados em um Boxer com 6 anos de idade após terapia sistêmica com glicocorticosteroides.
Figura 26.7 Cavidade oral de cão acometido por papilomatose oral. Imagem cedida por Igor L. S. Senhorello.
As placas pigmentadas múltiplas são relatadas em Schnauzer miniatura, Shar Pei e Pug entre 2 e 4 anos de idade. Há
participação ativa de papilomavírus oncogênicos.
Os papilomas múltiplos são descritos nos coxins digitais de cães, comumente em dois ou mais. Não há etiologia viral
comprovada.
Em gatos, a síndrome dos papilomas virais múltiplos ocorre em pacientes de meiaidade a idosos, sem predisposição
racial ou sexual definida.
Sinais clínicos e comportamento biológico
Os papilomas escamosos são delicados e se apresentam em massas pedunculares que lembram franjas. São menores que os
papilomas virais, que, por sua vez, lembram verrugas e são mais observados na face, nas pálpebras, nas regiões distais dos
membros e na conjuntiva.
Com relação aos papilomas virais, ocorrem mais comumente no cão e com menos frequência nos gatos. Podem ser
únicos ou múltiplos, de aspecto séssil ou pedunculado. O envolvimento de múltiplas lesões, por sua vez, denominase
papilomatose cutânea. Pode ocorrer hiperceratose abundante nas lesões, o que as torna parecidas com cornos cutâneos.
Acometem face, com destaque para o envolvimento mucocutâneo, orelhas e extremidade dos membros. Outras lesões
isoladas podem estar distribuídas ao longo do dorso. Papilomas caninos podem persistir por 4 a 6 meses na cavidade oral e
de 6 a 12 meses na pele, antes de sua regressão.
■
Diagnóstico citopatológico
De forma geral, o exame citopatológico per se não é conclusivo. As amostras são caracterizadas por predomínio de
ceratinócitos maduros nucleados e anucleados maduros típicos.
Diagnóstico histopatológico
Os papilomas escamosos são caracterizados por hiperplasia epidérmica papiliforme (papiloma exofítico) ou em placa
(verruca plana) e hiperceratose ortoceratótica que repousa sobre cernes digitiformes colagenosos. Não há evidências de
efeito citopático viral, importante na diferenciação dos papilomas virais. Outro diagnóstico diferencial são os pólipos
fibroepiteliais.
Os papilomas virais apresentam morfologia similar aos escamosos. Entretanto, há evidências de efeito citopático viral
tais como gigantismo dos grânulos ceratohialínicos, coilocitose, palidez citoplasmática e corpúsculos de inclusão
intranucleares. Outros diagnósticos diferenciais incluem os ceratomas de coxim digital e cornos cutâneos felinos.
O papiloma invertido apresentase em formato de taça, com cerne central de queratina ou paraceratose. Nessa variante, a
epiderme hiperplásica projetase na direção da derme. O principal diagnóstico diferencial é o AIC.
O papiloma viral múltiplo felino apresenta hiperplasia epidérmica e infundibular em placa, hipermelanose, hiperceratose
ortoceratósica, degeneração balonosa e grânulos de ceratohialina anormais. Inclusões virais intracitoplasmáticas e
intranucleares são comuns.
Marcadores diagnósticos e prognósticos
A imunohistoquímica, a hibridação in situ e a amplificação de produtos gênicos pela PCR para papilomavírus são
indicadas na diferenciação entre papilomas escamosos e virais.
Estadiamento
Não se aplica.
Tratamento
A remoção cirúrgica pode ser curativa para lesões únicas persistentes, devendose tomar cuidado com o manejo do tecido, a
fim de evitar contaminação do sítio cirúrgico com partículas virais. A criocirurgia e a ablação a laser também podem ser
utilizadas, sendo que, geralmente, há necessidade de repetição do procedimento.
Antimetabólicos podem ser administrados, com a intenção de inibir a síntese de DNA viral, tal como a aplicação tópica
de 5fluoruracila 0,5% a cada 24 h, por 5 dias e depois, a cada 7 dias por 4 a 6 semanas (para cães). Há relatos de sucesso
do uso tópico do creme à base de imiquimode 5%, a cada 24 a 48 h, até a regressão das lesões em cães.
Para os casos de papiloma canino inverso e da placa pigmentada canina, há relatos de que o uso de retinoide oral
(acitretina 0,5 a 1 mg/kg/dia) foi benéfico no controle das lesões. Ainda, a administração de 1,5 a 2 milhões de unidades de
interferona alfa2A/m
2 SC, 3 vezes/semana, de 4 a 8 semanas, persistindo por 2 semanas após a remissão clínica, tem
efeitos satisfatórios no controle da papilomatose viral oral e cutânea de cães e gatos.
Muitos casos de papilomatose viral respondem bem ao tratamento com clorobutanol, 1 mℓ/10 kg (500 mg/mℓ) SC, a
cada 3 dias, 3 aplicações, podendose repetir após 30 dias. Notase, em alguns casos, que a remissão das lesões pode
ocorrer em até 2 meses após a primeira administração.
Nos EUA, há a opção da vacina contra o papilomavírus oral canino (COPV, canine oral papillomavirus vaccine),
produzida no Georgetown University Medical Center, que parece ser uma promessa para os casos refratários a outros
tratamentos. Entretanto, já foram descritos casos de neoplasias cutâneas no local de aplicação da vacina, como papiloma
escamoso, epitelioma basocelular e carcinoma de células escamosas.
Prognóstico
O prognóstico é bom, especialmente quando a regressão espontânea ocorre. É possível que haja a progressão das lesões
para carcinoma de células escamosas, a partir da placa pigmentada canina, da papilomatose viral múltipla felina, da
papilomatose oral e ocular.
Acantoma infundibular ceratinizante
O AIC é um tumor escamoso benigno incomum, originário dos ceratinócitos do infundíbulo folicular. A etiologia é
desconhecida. Alguns autores acreditam que os papilomavírus caninos possam exercer alguma influência; entretanto, a
detecção por imunohistoquímica tem sido consistentemente negativa. Em humanos, há considerável discussão quanto a
origem. Alguns dermatopatologistas acreditam que o AIC é uma entidade clínica distinta do carcinoma espinocelular,
enquanto outros, uma lesão proliferativa inicial que progride para o carcinoma de células escamosas típico.
O AIC representa de 1,4 a 2,3% de todas as neoplasias cutâneas em cães. A incidência etária varia de 5 a 7 anos de
idade, dependendo dos dados epidemiológicos considerados. Há predisposição das raças Norwegian Elkhound, Lhasa
Apso, Pastoralemão, Old English Sheepdog, Pequinês e Yorkshire Terrier. Com exceção das duas últimas, as demais
podem apresentar lesões múltiplas.
Sinais clínicos e comportamento biológico
O AIC se manifesta em forma de pequenos nódulos únicos ou múltiplos, podendose observar aproximadamente 50
nódulos em um paciente. Apresentamse com hipotricose ou alopecia e têm um poro central dilatado que se abre
diretamente na superfície cutânea e, por meio de compressão a partir deste poro, podese obter material ceratinoso cinza ou
marrom. Os poros maiores podem conter um tampão de queratina, semelhante a um corno cutâneo. Os nódulos mais
profundos, localizados na derme e no tecido subcutâneo, não apresentam poros. São mais dispostos na região dorsal do
pescoço, no dorso e na cauda, embora possam estar disseminados.
Diagnóstico citopatológico
A citologia aspirativa por agulha fina (CAAF) pode ser utilizada na triagem dos AIC. As amostras de AIC apresentam
ceratinócitos anucleados, cristais de colesterol e, ocasionalmente, macrófagos ativados e neutrófilos. Entretanto, o exame
citológico não é capaz de diferenciar entre os AIC, cistos de folículo piloso e neoplasias foliculares. A biopsia e o exame
histopatológico são altamente recomendados.
Diagnóstico histopatológico
O acantoma infundibular ceratinizante é representado por um nódulo dérmico circunscrito, orientado ao redor de um cisto
central, revestido por epitélio escamoso da região infundíbuloístmica que queratiniza em padrões específicos, isto é,
laminar e amorfo. A porção superior do tumor assume forma de C e, frequentemente, comunicase com a superfície da
epiderme. Não há atipia celular. Alguns tumores podem emitir trabéculas periféricas e apresentar múltiplos cistos córneos
satélites. O estroma é composto por poucas células mesenquimais e matriz extracelular de mucopolissacarídios. Metaplasia
condroide e reação inflamatória piogranulomatosa secundária podem ser observadas.
Os diagnósticos diferenciais incluem os carcinomas de células escamosas bem diferenciados, tricoepiteliomas,
pilomatricomas, tricolemomas, cistos de inclusão epidérmicos e papilomas virais invertidos.
Marcadores diagnósticos e/ou prognósticos
Comparandose o índice Ki67 e a área de marcação pelo AgNOR dos AIC e carcinomas espinocelulares, estudos
demonstraram diferenças significativas no índice de proliferação, indicando que ambos os tumores constituamse entidades
clínicas distintas.
O padrão de imunoexpressão de proteínas do choque térmico (i. e. Hsp27, Hsp72 e Hsp73) não permitiu a diferenciação
dos AIC e carcinomas espinocelulares.
Estadiamento
Não se aplica.
Tratamento
A excisão cirúrgica é recomendada e curativa, nos casos em que o número de lesões é reduzido. No caso de lesões
múltiplas, há sugestões na literatura de tratamento com acitretina (0,5 a 2 mg/kg/dia) ou isotretinoína (1 a 3 mg/kg/dia)
VO, com resultados efetivos em cães, em meses de tratamento. Em geral, o tratamento vitalício é necessário para manter a
remissão dos sinais clínicos. Não ocasionam metástase.
Prognóstico
O prognóstico é bom nos casos em que há poucos nódulos. Já nos casos de múltiplos nódulos, é considerado de reservado
a bom.
Perspectivas futuras
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Diferenças na expressão de βcatenina em tumores malignos e benignos epidérmicos e foliculares em cães, incluindo o
AIC, sugerem que possa haver correlação entre a aquisição do fenótipo maligno, infiltração tumoral e metástase.
Placas virais pigmentadas felinas e caninas
As placas virais pigmentadas felinas e caninas são caracterizadas por proliferação epidérmica benigna induzida por
papilomavírus. A condição em gatos e cães apresenta similaridades com a epidermodisplasia verruciforme e verruga plana
humanas, respectivamente. Em cães da raça Pug, parece existir um componente hereditário autossômico dominante. As
placas virais podem sofrer transformação maligna em alguns casos, originando carcinomas de células escamosas in situ,
invasivos, Bowenoides e basocelulares. Imunossupressão secundária ao hiperadrenocorticismo, hipoglobulinemia e
hipotireoidismo são fatores contributivos.
As placas virais pigmentadas são incomuns a raras em cães e gatos. A faixa etária pode variar de 7 meses a 15 anos em
gatos; entretanto, a maioria dos pacientes é adulta. Os cães acometidos são, na maioria das vezes, adultos jovens. As raças
Pug, Schnauzer miniatura, Boston Terrier e Bulldogue Francês apresentam risco maior.
Sinais clínicos e comportamento biológico
A placa pigmentada viral pode estar associada a eventos imunossupressores, a exemplo do que ocorre em cães com
hipercortisolismo e hipotireoidismo, ou submetidos a tratamentos imunossupressores com glicocorticosteroides ou
ciclosporina.
As placas se desenvolvem progressivamente por um período e, depois, tornamse estáveis. Apresentamse como placas
múltiplas ou, ocasionalmente, únicas, fortemente pigmentadas nos cães, podendo ser despigmentadas nos gatos, com
formato ovoide e diâmetro inferior a 1 cm. São descamativas, irregulares e levemente papiladas nos cães. Nos gatos, não
costumam formar papilas. Ocorrem com mais frequência no abdome, na lateral do tórax e nas porções proximais dos
membros dos cães, e em qualquer região nos gatos.
Diagnóstico citopatológico
Não há referência específica descrevendo os achados citopatológicos das placas virais felinas e caninas.
Diagnóstico histopatológico
As placas pigmentadas caninas e felinas são representadas por hiperplasia epidérmica em padrão festonado, hiperceratose,
melanose epidérmica, coilócitos, hipergranulose e gigantismo de grânulos ceratohialinos. A maturação dos ceratinócitos é
normal e não há atipia ou displasia. Os diagnósticos diferenciais incluem os lentigos, o hamartoma linear epidérmico e os
dermatopatias inflamatórias (em felinos).
Marcadores diagnósticos e prognósticos
A identificação dos papilomavírus por imunohistoquímica, hibridação in situ ou PCR pode ser útil nos casos em que não
há indícios de efeito citopático viral.
Estadiamento
Não se aplica.
Tratamento
A remoção cirúrgica assim como a criocirurgia e a ablação a laser são indicadas quando possível, uma vez que geralmente
as lesões são múltiplas. Há relatos de sucesso acerca do uso de retinoide VO (acitretina 0,5 a 1 mg/kg/dia) no controle das
lesões em cães.
Prognóstico
O prognóstico é considerado bom, tornandose reservado nos casos de lesões múltiplas. A ocorrência de metástase é
desconhecida, mas acreditase na possibilidade de progressão das lesões e na diferenciação para carcinoma de células
escamosas, o que torna o prognóstico de reservado a ruim.
Neoplasias melanocíticas
As neoplasias melanocíticas em cães e gatos são divididas em benignas, sendo denominadas melanocitomas e malignas,
isto é, melanomas (Figuras 26.8 a 26.12). O termo nevus, sinônimo de XPTO, é pouco utilizado em Medicina Veterinária.
Figura 26.8 Exemplo de tumor melanocítico maligno (melanoma) oral em cão da raça Cocker Spaniel. Imagem cedida por
Reinaldo J. G. Palacios Junior.
Figura 26.9 Exemplo de tumor melanocítico maligno (melanoma) perianal metastático em cão. Imagem cedida por
Reinaldo J. G. Palacios Junior.
Figura 26.10 Melanocitoma nodular em cão. Imagem cedida por Alexandre Pasternak.
Os melanomas originamse da transformação maligna dos melanócitos epidérmicos e foliculares. Em humanos, a
incidência de melanomas cutâneos tem aumentado nos últimos 30 anos, tendo como principal causa a fotoexposição aos
raios UV. A radiação solar parece não estar envolvida na carcinogênese e na progressão dos melanomas em cães segundo
estudos mais recentes.
A patogênese dos melanomas não é completamente compreendida; trabalhos recentes têm demonstrado a participação de
genes supressores tumores, protooncogenes e vias de sinalização intracelulares na transformação maligna dos melanócitos.
A liberação da βcatenina dos complexos Ecaderina/βcatenina com consequente atuação no núcleo celular resulta
provavelmente em proliferação celular induzida por fatores de transcrição específicos, segundo resultados obtidos por
imunohistoquímica em melanomas cutâneos de cães. Ainda, alterações na expressão gênica e proteica de p53, p21 (waf1),
p16 (ink4a), Rb e PTEN contribuem na gênese dos melanomas.
Figura 26.11 Melanoma dérmico misto pigmentado em cão. Giemsa, 400 ×. Imagem cedida por Leonardo Dourado Costa.
Figura 26.12 Melanocitoma fusiforme dérmico em cão. Hematoxilinaeoxina, 100 ×. Imagem cedida por Leonardo Dourado
Costa.
Comumente, os genes HRAS, GNA11, BRAF, KIT, GNAQ, CDK4, NRAS e PTEN apresentam mutações somáticas em
diferentes subtipos de melanomas humanos. Gillard et al.
6 detectaram variantes somáticas com possível efeito danoso às
proteínas codificadas em apenas dois genes caninos, isto é NRAS e PTEN.
Os tumores melanocíticos em cães representam de 9 a 20% de todas as neoplasias cutâneas, sendo 7% malignos e 3 a
4% benignos. Em gatos, os melanocitomas representam 0,6 a 1,3% dos casos de tumores cutâneos.
Dados epidemiológicos publicados recentemente por Gillard et al.
6
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