• Vimentina.
Os padrões de marcação de cada anticorpo são variáveis, isto é, tipo e percentual de células marcadas, grau de expressão
e distribuição da marcação. Recomendase a consulta dos artigos nas referências bibliográficas e outras fontes.
Estadiamento
O estadiamento clínico segue o modelo TNM.
Tratamento
As mesmas recomendações dadas para a ceratose actínica são úteis no controle da progressão do carcinoma espinocelular.
Adicionamse as modalidades de quimioterapia intralesional, utilizandose a cisplatina, carboplatina (1,5 mg/cm
3
, a cada 7
dias, até remissão), fototerapia, criocirurgia e eletroquimioterapia, de acordo com o tamanho, a localização e a progressão
das lesões. Um exemplo de protocolo é a administração de bleomicina intralesional (1 UI/cm
3 de tumor, associada à
administração de pulsos elétricos (eletroquimioterapia). A quimioterapia sistêmica pode ser realizada, embora seus
resultados isoladamente não sejam animadores. Podese empregar a carboplatina (250 a 300 mg/m
2
, a cada 21 dias, de 4 a
6 sessões) ou a doxorrubicina (30 mg/m
2 a cada 21 dias, de 4 a 6 sessões).
Prognóstico
O prognóstico depende da localização e do grau de diferenciação do carcinoma espinocelular, considerado ruim nos casos
em que as narinas estão envolvidas, e reservado quando o abdome é acometido, por exemplo.
Perspectivas futuras
A atuação dos papilomavírus na oncogênese dos carcinomas de células escamosas humanos pode ser detectada
indiretamente por imunohistoquímica. O vírus induz alterações na expressão das proteínas pRB, p53 e p16.
Semelhantemente, existem alterações em amostras de BISC, placa viral e carcinoma espinocelular de felinos. Nesse
contexto, são importantes a confirmação da participação viral na oncogênese e a validação dos resultados encontrados
quanto à imunoexpressão dessa e de outras proteínas, visando à prevenção (i. e. vacinação) e ao diagnóstico diferencial
entre BISC (provável origem viral) e antiinflamatório não esteroides ceratose actínica.
A expressão de COX2 tem sido demonstrada em carcinomas de células escamosas e implicada em sua oncogênese. A
inibição de COX2 por antiinflamatórios não esteroidais (AINE) tem demonstrado resultados satisfatórios em termos de
remissão parcial em humanos. De forma análoga, estudos demonstraram forte expressão de COX2 em carcinomas
espinocelulares de cães. Fármacos inibidores da atividade COX2 apresentam uso potencial; entretanto, é necessário
verificar a real eficácia no tratamento neste tipo de distúrbio neoplásico.
A densidade microvascular intratumoral (DMI) é uma medida quantitativa da extensão da angiogênese tumoral e está
correlacionada com agressividade, baixa sobrevida, maior incidência de metástases e, portanto, pior prognóstico. Em cães,
a DMI é proporcional ao grau histológico, o que sugere que sua quantificação possa fornecer critérios adicionais
relacionados com o grau de malignidade e de taxa de crescimento tumoral.
Diferenças na expressão de βcatenina de membrana em tumores malignos e benignos epidérmicos e foliculares em cães,
incluindo os carcinomas de células escamosas, sugerem que possa haver correlação entre a aquisição do fenótipo maligno,
a infiltração tumoral e a metástase.
Em humanos e cães, estudos propõem que a survivina constituase um importante marcador diagnóstico na avaliação do
prognóstico e fator preditivo da resposta ou resistência à quimioterapia. Entretanto, análises de correlação entre a expressão
do marcador, fatores prognósticos e seguimento clínico são necessárias.
Papilomas escamoso e viral
Os papilomas são neoplasias benignas originárias do epitélio escamoso que podem apresentar etiologia viral e não viral.
Os papilomas não virais ou escamosos são incomuns em cães e raros em gatos, e não apresentam efeitos citopáticos
virais. Acreditase que tenham etiologia traumática e não se conhece predisposição sexual ou racial.
Os papilomas virais são causados em sua grande maioria por papilomavírus, que são vírus de DNA não envelopados,
transmitidos por contato direto ou indireto, e que apresentam intenso epiteliotrofismo por células epiteliais escamosas
cutâneas e das mucosas (Figura 26.7). Diversos subtipos já foram descritos; entretanto, novas variantes têm sido
constantemente identificadas por técnicas moleculares. É importante destacar que alguns papilomas podem progredir para
carcinomas de células escamosas.
As síndromes clínicas, descritas a seguir, são classificadas de acordo com a distribuição anatômica das lesões, os
aspectos histológicos e imunohistoquímicos, a amplificação de produtos gênicos por reação em cadeia pela polimerase
(PCR) e resultados de hibridação in situ (FISH/CISH).
Os papilomas cutâneos ocorrem ocasionalmente em cães idosos, comumente em machos das raças Cocker Spaniel e
Kerry Blue Terriers. Há participação de papilomavírus oncogênicos. Em gatos, ocorre em pacientes adultos, sem
predisposição anatômica, sexual ou racial.
Os papilomas cutâneos invertidos ocorrem em cães de 3 meses a 8 anos de idade, sem predisposição sexual. As raças
Whippet, Bernese, Setter Irlandês , Beagle, Dogue Alemão, Cocker Spaniel e Kerry Blue Terrier são predispostas. Há
participação de papilomavírus oncogênicos e são raros em gatos.
Os papilomas cutâneos papulares pigmentados múltiplos ou papilomatose pigmentada invertida (subtipo de Le Net)
foram relatados em um Boxer com 6 anos de idade após terapia sistêmica com glicocorticosteroides.
Figura 26.7 Cavidade oral de cão acometido por papilomatose oral. Imagem cedida por Igor L. S. Senhorello.
As placas pigmentadas múltiplas são relatadas em Schnauzer miniatura, Shar Pei e Pug entre 2 e 4 anos de idade. Há
participação ativa de papilomavírus oncogênicos.
Os papilomas múltiplos são descritos nos coxins digitais de cães, comumente em dois ou mais. Não há etiologia viral
comprovada.
Em gatos, a síndrome dos papilomas virais múltiplos ocorre em pacientes de meiaidade a idosos, sem predisposição
racial ou sexual definida.
Sinais clínicos e comportamento biológico
Os papilomas escamosos são delicados e se apresentam em massas pedunculares que lembram franjas. São menores que os
papilomas virais, que, por sua vez, lembram verrugas e são mais observados na face, nas pálpebras, nas regiões distais dos
membros e na conjuntiva.
Com relação aos papilomas virais, ocorrem mais comumente no cão e com menos frequência nos gatos. Podem ser
únicos ou múltiplos, de aspecto séssil ou pedunculado. O envolvimento de múltiplas lesões, por sua vez, denominase
papilomatose cutânea. Pode ocorrer hiperceratose abundante nas lesões, o que as torna parecidas com cornos cutâneos.
Acometem face, com destaque para o envolvimento mucocutâneo, orelhas e extremidade dos membros. Outras lesões
isoladas podem estar distribuídas ao longo do dorso. Papilomas caninos podem persistir por 4 a 6 meses na cavidade oral e
de 6 a 12 meses na pele, antes de sua regressão.
■
Diagnóstico citopatológico
De forma geral, o exame citopatológico per se não é conclusivo. As amostras são caracterizadas por predomínio de
ceratinócitos maduros nucleados e anucleados maduros típicos.
Diagnóstico histopatológico
Os papilomas escamosos são caracterizados por hiperplasia epidérmica papiliforme (papiloma exofítico) ou em placa
(verruca plana) e hiperceratose ortoceratótica que repousa sobre cernes digitiformes colagenosos. Não há evidências de
efeito citopático viral, importante na diferenciação dos papilomas virais. Outro diagnóstico diferencial são os pólipos
fibroepiteliais.
Os papilomas virais apresentam morfologia similar aos escamosos. Entretanto, há evidências de efeito citopático viral
tais como gigantismo dos grânulos ceratohialínicos, coilocitose, palidez citoplasmática e corpúsculos de inclusão
intranucleares. Outros diagnósticos diferenciais incluem os ceratomas de coxim digital e cornos cutâneos felinos.
O papiloma invertido apresentase em formato de taça, com cerne central de queratina ou paraceratose. Nessa variante, a
epiderme hiperplásica projetase na direção da derme. O principal diagnóstico diferencial é o AIC.
O papiloma viral múltiplo felino apresenta hiperplasia epidérmica e infundibular em placa, hipermelanose, hiperceratose
ortoceratósica, degeneração balonosa e grânulos de ceratohialina anormais. Inclusões virais intracitoplasmáticas e
intranucleares são comuns.
Marcadores diagnósticos e prognósticos
A imunohistoquímica, a hibridação in situ e a amplificação de produtos gênicos pela PCR para papilomavírus são
indicadas na diferenciação entre papilomas escamosos e virais.
Estadiamento
Não se aplica.
Tratamento
A remoção cirúrgica pode ser curativa para lesões únicas persistentes, devendose tomar cuidado com o manejo do tecido, a
fim de evitar contaminação do sítio cirúrgico com partículas virais. A criocirurgia e a ablação a laser também podem ser
utilizadas, sendo que, geralmente, há necessidade de repetição do procedimento.
Antimetabólicos podem ser administrados, com a intenção de inibir a síntese de DNA viral, tal como a aplicação tópica
de 5fluoruracila 0,5% a cada 24 h, por 5 dias e depois, a cada 7 dias por 4 a 6 semanas (para cães). Há relatos de sucesso
do uso tópico do creme à base de imiquimode 5%, a cada 24 a 48 h, até a regressão das lesões em cães.
Para os casos de papiloma canino inverso e da placa pigmentada canina, há relatos de que o uso de retinoide oral
(acitretina 0,5 a 1 mg/kg/dia) foi benéfico no controle das lesões. Ainda, a administração de 1,5 a 2 milhões de unidades de
interferona alfa2A/m
2 SC, 3 vezes/semana, de 4 a 8 semanas, persistindo por 2 semanas após a remissão clínica, tem
efeitos satisfatórios no controle da papilomatose viral oral e cutânea de cães e gatos.
Muitos casos de papilomatose viral respondem bem ao tratamento com clorobutanol, 1 mℓ/10 kg (500 mg/mℓ) SC, a
cada 3 dias, 3 aplicações, podendose repetir após 30 dias. Notase, em alguns casos, que a remissão das lesões pode
ocorrer em até 2 meses após a primeira administração.
Nos EUA, há a opção da vacina contra o papilomavírus oral canino (COPV, canine oral papillomavirus vaccine),
produzida no Georgetown University Medical Center, que parece ser uma promessa para os casos refratários a outros
tratamentos. Entretanto, já foram descritos casos de neoplasias cutâneas no local de aplicação da vacina, como papiloma
escamoso, epitelioma basocelular e carcinoma de células escamosas.
Prognóstico
O prognóstico é bom, especialmente quando a regressão espontânea ocorre. É possível que haja a progressão das lesões
para carcinoma de células escamosas, a partir da placa pigmentada canina, da papilomatose viral múltipla felina, da
papilomatose oral e ocular.
Acantoma infundibular ceratinizante
O AIC é um tumor escamoso benigno incomum, originário dos ceratinócitos do infundíbulo folicular. A etiologia é
desconhecida. Alguns autores acreditam que os papilomavírus caninos possam exercer alguma influência; entretanto, a
detecção por imunohistoquímica tem sido consistentemente negativa. Em humanos, há considerável discussão quanto a
origem. Alguns dermatopatologistas acreditam que o AIC é uma entidade clínica distinta do carcinoma espinocelular,
enquanto outros, uma lesão proliferativa inicial que progride para o carcinoma de células escamosas típico.
O AIC representa de 1,4 a 2,3% de todas as neoplasias cutâneas em cães. A incidência etária varia de 5 a 7 anos de
idade, dependendo dos dados epidemiológicos considerados. Há predisposição das raças Norwegian Elkhound, Lhasa
Apso, Pastoralemão, Old English Sheepdog, Pequinês e Yorkshire Terrier. Com exceção das duas últimas, as demais
podem apresentar lesões múltiplas.
Sinais clínicos e comportamento biológico
O AIC se manifesta em forma de pequenos nódulos únicos ou múltiplos, podendose observar aproximadamente 50
nódulos em um paciente. Apresentamse com hipotricose ou alopecia e têm um poro central dilatado que se abre
diretamente na superfície cutânea e, por meio de compressão a partir deste poro, podese obter material ceratinoso cinza ou
marrom. Os poros maiores podem conter um tampão de queratina, semelhante a um corno cutâneo. Os nódulos mais
profundos, localizados na derme e no tecido subcutâneo, não apresentam poros. São mais dispostos na região dorsal do
pescoço, no dorso e na cauda, embora possam estar disseminados.
Diagnóstico citopatológico
A citologia aspirativa por agulha fina (CAAF) pode ser utilizada na triagem dos AIC. As amostras de AIC apresentam
ceratinócitos anucleados, cristais de colesterol e, ocasionalmente, macrófagos ativados e neutrófilos. Entretanto, o exame
citológico não é capaz de diferenciar entre os AIC, cistos de folículo piloso e neoplasias foliculares. A biopsia e o exame
histopatológico são altamente recomendados.
Diagnóstico histopatológico
O acantoma infundibular ceratinizante é representado por um nódulo dérmico circunscrito, orientado ao redor de um cisto
central, revestido por epitélio escamoso da região infundíbuloístmica que queratiniza em padrões específicos, isto é,
laminar e amorfo. A porção superior do tumor assume forma de C e, frequentemente, comunicase com a superfície da
epiderme. Não há atipia celular. Alguns tumores podem emitir trabéculas periféricas e apresentar múltiplos cistos córneos
satélites. O estroma é composto por poucas células mesenquimais e matriz extracelular de mucopolissacarídios. Metaplasia
condroide e reação inflamatória piogranulomatosa secundária podem ser observadas.
Os diagnósticos diferenciais incluem os carcinomas de células escamosas bem diferenciados, tricoepiteliomas,
pilomatricomas, tricolemomas, cistos de inclusão epidérmicos e papilomas virais invertidos.
Marcadores diagnósticos e/ou prognósticos
Comparandose o índice Ki67 e a área de marcação pelo AgNOR dos AIC e carcinomas espinocelulares, estudos
demonstraram diferenças significativas no índice de proliferação, indicando que ambos os tumores constituamse entidades
clínicas distintas.
O padrão de imunoexpressão de proteínas do choque térmico (i. e. Hsp27, Hsp72 e Hsp73) não permitiu a diferenciação
dos AIC e carcinomas espinocelulares.
Estadiamento
Não se aplica.
Tratamento
A excisão cirúrgica é recomendada e curativa, nos casos em que o número de lesões é reduzido. No caso de lesões
múltiplas, há sugestões na literatura de tratamento com acitretina (0,5 a 2 mg/kg/dia) ou isotretinoína (1 a 3 mg/kg/dia)
VO, com resultados efetivos em cães, em meses de tratamento. Em geral, o tratamento vitalício é necessário para manter a
remissão dos sinais clínicos. Não ocasionam metástase.
Prognóstico
O prognóstico é bom nos casos em que há poucos nódulos. Já nos casos de múltiplos nódulos, é considerado de reservado
a bom.
Perspectivas futuras
■
■
Diferenças na expressão de βcatenina em tumores malignos e benignos epidérmicos e foliculares em cães, incluindo o
AIC, sugerem que possa haver correlação entre a aquisição do fenótipo maligno, infiltração tumoral e metástase.
Placas virais pigmentadas felinas e caninas
As placas virais pigmentadas felinas e caninas são caracterizadas por proliferação epidérmica benigna induzida por
papilomavírus. A condição em gatos e cães apresenta similaridades com a epidermodisplasia verruciforme e verruga plana
humanas, respectivamente. Em cães da raça Pug, parece existir um componente hereditário autossômico dominante. As
placas virais podem sofrer transformação maligna em alguns casos, originando carcinomas de células escamosas in situ,
invasivos, Bowenoides e basocelulares. Imunossupressão secundária ao hiperadrenocorticismo, hipoglobulinemia e
hipotireoidismo são fatores contributivos.
As placas virais pigmentadas são incomuns a raras em cães e gatos. A faixa etária pode variar de 7 meses a 15 anos em
gatos; entretanto, a maioria dos pacientes é adulta. Os cães acometidos são, na maioria das vezes, adultos jovens. As raças
Pug, Schnauzer miniatura, Boston Terrier e Bulldogue Francês apresentam risco maior.
Sinais clínicos e comportamento biológico
A placa pigmentada viral pode estar associada a eventos imunossupressores, a exemplo do que ocorre em cães com
hipercortisolismo e hipotireoidismo, ou submetidos a tratamentos imunossupressores com glicocorticosteroides ou
ciclosporina.
As placas se desenvolvem progressivamente por um período e, depois, tornamse estáveis. Apresentamse como placas
múltiplas ou, ocasionalmente, únicas, fortemente pigmentadas nos cães, podendo ser despigmentadas nos gatos, com
formato ovoide e diâmetro inferior a 1 cm. São descamativas, irregulares e levemente papiladas nos cães. Nos gatos, não
costumam formar papilas. Ocorrem com mais frequência no abdome, na lateral do tórax e nas porções proximais dos
membros dos cães, e em qualquer região nos gatos.
Diagnóstico citopatológico
Não há referência específica descrevendo os achados citopatológicos das placas virais felinas e caninas.
Diagnóstico histopatológico
As placas pigmentadas caninas e felinas são representadas por hiperplasia epidérmica em padrão festonado, hiperceratose,
melanose epidérmica, coilócitos, hipergranulose e gigantismo de grânulos ceratohialinos. A maturação dos ceratinócitos é
normal e não há atipia ou displasia. Os diagnósticos diferenciais incluem os lentigos, o hamartoma linear epidérmico e os
dermatopatias inflamatórias (em felinos).
Marcadores diagnósticos e prognósticos
A identificação dos papilomavírus por imunohistoquímica, hibridação in situ ou PCR pode ser útil nos casos em que não
há indícios de efeito citopático viral.
Estadiamento
Não se aplica.
Tratamento
A remoção cirúrgica assim como a criocirurgia e a ablação a laser são indicadas quando possível, uma vez que geralmente
as lesões são múltiplas. Há relatos de sucesso acerca do uso de retinoide VO (acitretina 0,5 a 1 mg/kg/dia) no controle das
lesões em cães.
Prognóstico
O prognóstico é considerado bom, tornandose reservado nos casos de lesões múltiplas. A ocorrência de metástase é
desconhecida, mas acreditase na possibilidade de progressão das lesões e na diferenciação para carcinoma de células
escamosas, o que torna o prognóstico de reservado a ruim.
Neoplasias melanocíticas
As neoplasias melanocíticas em cães e gatos são divididas em benignas, sendo denominadas melanocitomas e malignas,
isto é, melanomas (Figuras 26.8 a 26.12). O termo nevus, sinônimo de XPTO, é pouco utilizado em Medicina Veterinária.
Figura 26.8 Exemplo de tumor melanocítico maligno (melanoma) oral em cão da raça Cocker Spaniel. Imagem cedida por
Reinaldo J. G. Palacios Junior.
Figura 26.9 Exemplo de tumor melanocítico maligno (melanoma) perianal metastático em cão. Imagem cedida por
Reinaldo J. G. Palacios Junior.
Figura 26.10 Melanocitoma nodular em cão. Imagem cedida por Alexandre Pasternak.
Os melanomas originamse da transformação maligna dos melanócitos epidérmicos e foliculares. Em humanos, a
incidência de melanomas cutâneos tem aumentado nos últimos 30 anos, tendo como principal causa a fotoexposição aos
raios UV. A radiação solar parece não estar envolvida na carcinogênese e na progressão dos melanomas em cães segundo
estudos mais recentes.
A patogênese dos melanomas não é completamente compreendida; trabalhos recentes têm demonstrado a participação de
genes supressores tumores, protooncogenes e vias de sinalização intracelulares na transformação maligna dos melanócitos.
A liberação da βcatenina dos complexos Ecaderina/βcatenina com consequente atuação no núcleo celular resulta
provavelmente em proliferação celular induzida por fatores de transcrição específicos, segundo resultados obtidos por
imunohistoquímica em melanomas cutâneos de cães. Ainda, alterações na expressão gênica e proteica de p53, p21 (waf1),
p16 (ink4a), Rb e PTEN contribuem na gênese dos melanomas.
Figura 26.11 Melanoma dérmico misto pigmentado em cão. Giemsa, 400 ×. Imagem cedida por Leonardo Dourado Costa.
Figura 26.12 Melanocitoma fusiforme dérmico em cão. Hematoxilinaeoxina, 100 ×. Imagem cedida por Leonardo Dourado
Costa.
Comumente, os genes HRAS, GNA11, BRAF, KIT, GNAQ, CDK4, NRAS e PTEN apresentam mutações somáticas em
diferentes subtipos de melanomas humanos. Gillard et al.
6 detectaram variantes somáticas com possível efeito danoso às
proteínas codificadas em apenas dois genes caninos, isto é NRAS e PTEN.
Os tumores melanocíticos em cães representam de 9 a 20% de todas as neoplasias cutâneas, sendo 7% malignos e 3 a
4% benignos. Em gatos, os melanocitomas representam 0,6 a 1,3% dos casos de tumores cutâneos.
Dados epidemiológicos publicados recentemente por Gillard et al.
6
, utilizando como referência uma base de dados com
1.033 tumores melanocíticos cutâneos em cães, descreveram percentuais de 43% de melanomas e 57% de melanocitomas.
Os cães das raças Cocker Spaniel, Scottish Terrier, Boston Terrier, Airedale Terrier, Schnauzer, Doberman, Pincher,
Vizlas, Golden Retriever, Setter Irlândes, Chowchow, Boxer, e gatos de pelagem negra ou cinza são predispostos aos
tumores de origem melanocítica.
Os melanomas são mais comuns em cães entre 9 e 11 anos e gatos entre 8 e 12 anos. Não há predisposição sexual para
ambas as espécies. Os melanocitomas, por sua vez, têm sua maior incidência em cães entre 5 e 11 anos de idade, e gatos
entre 4 e 13 anos. A média de idade para ambas as espécies é de 9 anos. As fêmeas da espécie felina são mais acometidas
em relação aos machos.
Sinais clínicos e comportamento biológico
Em geral, o melanocitoma é uma massa única, bem delimitada, firme, de coloração marrom ou preta, alopécica, semelhante
a uma verruga ou pedunculada, de 0,5 a 10 cm de diâmetro, ou na forma de placa. É possível também observar ulceração.
As lesões frequentemente ocorrem nas transições mucocutâneas, na face, incluindo as pálpebras e a cavidade oral, e nos
dígitos. Em humanos, as transformações malignas provenientes de tumores melanocíticos benignos ocorrem em pequena
porcentagem. Embora não tenha sido documentado em animais, tal fenômeno pode ocorrer ocasionalmente, segundo alguns
autores.
Os melanomas podem apresentar de alguns milímetros a 10 cm de diâmetro, com diâmetro de 1 a 3 cm. A maioria dos
tumores é séssil, porém também podem ser polipoides ou em placas. Podem variar de coloração cinza, marrom ou preta,
dependendo da quantidade de melanina produzida, da presença de atividade juncional e da hiperpigmentação da epiderme
sobrejacente. As lesões maiores, frequentemente, são ulceradas. Nos cães, as lesões são comumente localizadas na cabeça,
especialmente nas pálpebras e nos lábios, nos membros, inclusive na matriz ungueal, e menos frequentemente no tronco. Já
nos gatos, são descritas lesões na cabeça, no tórax e na cauda.
Alguns autores correlacionam positivamente o tamanho dos tumores com o comportamento biológico agressivo, assim
como o índice de proliferação e a fração de crescimento. Metástases para os linfonodos regionais e pulmões ocorrem em
aproximadamente 13% dos casos. Em cães, os melanomas de matriz ungueal podem apresentar incidência de metástase de
58% e uma taxa de sobrevida de até 2 anos. Há descrições de que 65% dos melanomas submetidos à excisão cirúrgica
recidivam e/ou desenvolvem metástase.
Diagnóstico citológico
O diagnóstico citopatológico dos tumores melanocíticos é simples nos casos em que há pigmentação melânica evidente.
Entretanto, devese atentar que inúmeros outros tumores não melanocíticos podem apresentar pigmentação melânica e que
alguns melanomas e melanocitomas podem apresentar melanização escassa ou ausente, dificultando a diferenciação com
tumores de morfologia similar.
As variantes citomorfológicas das neoplasias melanocíticas englobam células epitelioides, redondas e fusiformes, em
proporções variadas. Smith et al.
7 descrevem de forma pormenorizada os detalhes citomorfológicos dos tipos celulares.
Aos leitores interessados, recomendase a consulta às referências bibliográficas.
Os critérios citológicos passíveis de utilização na diferenciação incluem anisocariose, anisocitose, macronucleolise,
figuras de mitose atípicas, nucléolos atípicos e pleomorfismo marcado. O índice mitótico não é um critério validado em
amostras citopatológicas; entretanto, pode e deve ser utilizado como coadjuvante. É importante destacar que alguns
melanomas podem mimetizar os melanocitomas; portanto, o diagnóstico histopatológico é imprescindível antes de qualquer
conduta clínicocirúrgica.
As neoplasias melanocíticas com morfologia redonda devem ser diferenciadas de neoplasias histiocíticas benignas e
malignas, plasmocitomas, linfomas e mastocitomas pouco diferenciados; com morfologia fusiforme, devem ser
diferenciadas de lesões reparativas, tecido de granulação, fibrose ativa, sarcomas em geral e hemangiopericitomas; e, por
fim, com morfologia epitelioide, de tumores epiteliais pigmentados, principalmente carcinomas.
Diagnóstico histopatológico
O diagnóstico histopatológico das lesões melanocíticas em cães e gatos nem sempre é fácil, principalmente nos casos nos
quais não há melanização evidente. Além disso, os melanomas e melanocitomas apresentam enorme variabilidade
morfológica.
Ambos são classificados quanto a localização, pigmentação e morfologia celular. Aqueles localizados na epiderme e
derme são denominados compostos; os restritos à interface dermoepidérmica são denominados juncionais; e, por fim,
podem ser restritos à derme sem acometimento da epiderme. O termo pagetoide referese a infiltração de melanócitos
neoplásicos individuais ou em agregados intraepidérmicos.
A quantidade de pigmento melânico intracitoplasmático nosmelanócitos neoplásicos é altamente variável, desde tumores
não pigmentados (amelânicos) até marcadamente pigmentados (melânicos).
De forma geral, os melanomas são neoplasias pouco circunscritas e assimétricas, ao contrário dos melanocitomas, que
tendem a ser simétricos. Ambos podem apresentar ulceração, com áreas de necrose e incontinência pigmentar e estroma
com predomínio de colágeno. Intensa desmoplasia e metaplasia condroide e/ou óssea podem ser observadas nos
melanomas. A maioria dos melanomas e melanocitomas é representada por mais de um tipo morfológico, sendo, portanto,
denominada mistos.
Smith et al.
7 descrevem de forma pormenorizada os detalhes morfológicos dos tipos celulares encontrados nos
melanomas e melanocitomas, a saber: epitelioide, fusiforme, mistos, dendrítico, de células claras (balonosas), de células
ganglionares e de células gigantes multinucleadas. Aos leitores interessados, recomendase a consulta às referências
bibliográficas.
Os critérios de malignidade usados na diferenciação dos tumores melanocíticos benignos e malignos em cães incluem
índice mitótico, macrocariose, anisocariose, pleomorfismo nuclear, hipercromasia, agregação anormal da cromatina, atipia
nuclear, um ou mais nucléolos distintos, figuras de mitose atípicas e invasão linfática evascular sanguínea; em gatos, podese citar atipia nuclear, atividade mitótica e tipo morfológico celular.
Os diagnósticos diferenciais dos melanomas e melanocitomas incluem os tumores de células basais e carcinomas
basocelulares pigmentados, tricoblastomas, tricoepiteliomas, pilomatricomas, neoplasias sebáceas e apócrinas, lentigo
simplex, displasia dos melanócitos dos tetos e o nevus epidérmico pigmentado.
Recentemente, em estudo comparativo, os tumores melanocíticos de cães foram classificados de acordo com as diretrizes
humanas em melanoma tipo nevocitoide, melanoma tipo animal, melanoma tipo pleomórfico, melanoma tipo composto e
melanoma tipo espalhamento superficial. Entretanto, estudos de validação utilizando esse sistema de classificação para cães
são necessários.
Marcadores diagnósticos e prognósticos
A definição do diagnóstico é um problema frequente, principalmente quando consideramos as neoplasias melanocíticas não
pigmentadas e a enorme variação morfológica apresentada. Os principais marcadores imunohistoquímicos usados no
diagnóstico dos melanomas de cães e gatos são:
–
–
–
–
–
–
• PNL2
• MelanA
• TRP1
• TRP2
• HMB45
• MiTF
• S100
• Tirosinase
• Vimentina.
Os padrões de marcação de cada anticorpo são variáveis, isto é, tipo e percentual de células marcadas, grau de expressão
e distribuição da marcação. Recomendase a consulta aos artigos nas referências bibliográficas e outras fontes.
Atualmente, não existem critérios prognósticos universalmente aceitos para as neoplasias melanocíticas em cães.
Acreditase que o comportamento biológico variável, a ausência de população de referência, os critérios classificatórios, as
modalidades uniformes de terapia e os seguimento clínico completo interfiram de modo impactante em estudos e
conclusões acerca dos fatores prognósticos.
Os fatores prognósticos recomendados pelo Comitê Americano para o Estadiamento dos Melanomas em humanos
incluem as variáveis: espessura de Breslow, ulceração, nível invasão de Clark, número de linfonodos com metástase,
invasão intralinfática, local de metástase a distância, localização anatômica, índice mitótico, linfócitos infiltrantes
intratumorais, idade, fase de crescimento (radial ou vertical), entre outros. Embora validados para uso em humanos, alguns
desses critérios têm sido utilizados para cães, como o nível de Clark e a espessura de Breslow.
A literatura veterinária acerca dos fatores prognósticos é ampla, muitas vezes apresentando divergências em seus
resultados e conclusões. Entretanto, Smedley et al.
8
, em uma excelente revisão, delinearam e analisaram todos os fatores
prognósticos publicados e, consensualmente, elencaram os principais parâmetros com base na validade estatística dos
estudos:
• Prognóstico: Metástase a distância, localização, atipia nuclear, índice mitótico e Ki67, grau de pigmentação, ulceração,
nível de invasão/infiltração, invasão linfática
• Não prognóstico: raça, sexo, idade, peso corpóreo, morfologia celular, plemorfismo celular, células neoplásicas
intraepidermais, expressão de Melan A, vimentina, S100 e NSE
• Possivelmente prognóstico: tamanho, necrose, inflamação, ploidia
• Variavelmente prognóstico: benigno versus maligno.
Aos profissionais interessados nos valores de cutof é altamente recomendada a consulta às referências bibliográficas.
O receptor para a quinase C 1 ativada (Rack1) e o ckit demonstraram diferentes padrões de imunoexpressão em
melanocitomas e melanomas caninos, sugerindo que ambos possam ser utilizados no diagnóstico diferencial.
Curiosamente, em outro estudo, a imunoexpressão da metaloproteinase 9 (MMP9) foi superior nos melanomas em relação
aos melanocitomas cutâneos.
Pires et al.
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, comparando a imunoexpressão de COX2 em melanomas e melanocitomas cutâneos, observaram que os
primeiros detinham maiores níveis de expressão em relação aos últimos, sugerindo que o COX2 possa representar um
potencial biomarcador prognóstico.
Grandi et al.
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, por sua vez, estudando a imunoexpressão de S100A4 em melanomas caninos, detectaram diversos graus
de expressão em diferentes histotipos, sugerindo que a proteína possa ter importância diagnóstica e prognóstica.
Estadiamento
O estadiamento clínico do melanoma segue a classificação clínica TNM para o melanoma cutâneo:
• Tumor primário (T)
A extensão do tumor é classificada após a exérese
• Linfonodos regionais (N)
NX: linfonodos regionais não podem ser avaliados
N0: ausência de metástase em linfonodos regionais
N1: metástase em um linfonodo regional
N1a: somente metástase microscópica (clinicamente oculta)
N1b: metástase macroscópica (clinicamente aparente)
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