a = sem sinais sistêmicos;b = com sinais sistêmicos. As letrasaebsãosubclassi挀椀caçõesdetodososestádios.
Quadro 49.2 Estadiamento clínico para o linfoma em gatos.
EstádioI:
Nódulosolitário(extranodal)ouem um únicolinfonodo(ouórgãolinfoide)
Inclui tumores intratorácicos
EstádioII:
Presençadeum tumorextranodal com envolvimentodolinfonodoregional
Envolvimentodedoisou mais linfonodosdo mesmoladododiafragma
Presençadedois tumoresextranodais localizadosdo mesmoladododiafragma, com ousem envolvimentodos linfonodos regionais
Presençadeum nóduloprimáriolocalizado notratogastrintestinalexcisável, comumente naregiãoileocecal, com ousem envolvimentoapenasdolinfonodo
mesentéricorelacionado
EstádioIII:
Presençadedois tumoresextranodaisem ladosopostosdodiafragma
Aumentodedoisou mais linfonodosacimaeabaixododiafragma
Nódulointra-abdominalprimário nãoexcisável
Nódulosparaespinalouepidural, independentedasoutrasáreas tumorais
EstádioIV:estádios I, IIouIII, com envolvimentodofígadoe/oubaço
Estádio V:estádios I, II, IIIouIV, com envolvimentoinicialdosistema nervosocentrale/ou medulaóssea
a = sem sinais sistêmicos;b = com sinais sistêmicos. As letrasaebsãosubclassi挀椀caçõesdetodososestádios.
A quimioterapia antineoplásica fundamentase em três etapas: indução, manutenção e reindução da remissão ou terapia
de resgate. Na fase de indução, as doses são maiores e o intervalo entre as sessões de quimioterapia é mais curto. Após a
remissão, durante a fase de manutenção, as doses utilizadas são menores e o intervalo entre as sessões é maior. O objetivo
dessa fase é manter a remissão clínica da doença. A terapia de resgate é a tentativa de uma segunda ou terceira remissão
com um curso agressivo de quimioterapia.
Pelo caráter mielossupressivo dos agentes antineoplásicos, devese realizar hemograma completo do paciente a cada
sessão de quimioterapia, uma vez que a leucopenia é um fator limitante do tratamento. Os fármacos quimioterápicos que
causam leve mielossupressão e são geralmente seguros mesmo com contagens baixas de leucócitos e plaquetas incluem
prednisona, vincristina e Lasparaginase. Preconizase que os pacientes apresentem valores acima de 2.000 leucócitos/mℓ e
70.000 plaquetas/mℓ para administração dos antineoplásicos. Caso a contagem dessas células encontrese abaixo desses
valores, devese suspender a quimioterapia por 1 semana e restituir posteriormente, com doses menos intensas e
frequentes. Após iniciado o tratamento, a resposta do paciente à quimioterapia deve ser monitorada a cada sessão e
classificada em:
• Remissão completa: desaparecimento da doença clínica
• Remissão parcial: diminuição em 50% do tamanho do tumor, sem evidência de novos focos
• Doença estável: diminuição ou aumento em até 50% do tamanho do tumor, sem desenvolvimento de outro foco
• Doença progressiva: aumento de pelo menos 50% do tamanho do tumor ou o aparecimento de novos tumores.
Alguns fatores podem influenciar a resposta ao tratamento e devem ser considerados na escolha do protocolo a ser
instituído. São eles:
■
• Localização anatômica: para o linfoma cutâneo epiteliotrópico, embora a resposta inicial possa ser favorável, é
geralmente de curta duração
• Classificação histológica: linfomas de alto grau de malignidade apresentam remissão completa com maior frequência,
em relação aos linfomas de baixo grau
• Imunofenótipo: cães com linfomas de células T apresentam tempo de remissão mais curto em relação aos de células B
• Estádio clínico: pacientes que não apresentam os sinais sistêmicos da doença (subestádio A) estão mais aptos a tolerar
protocolos agressivos na indução da quimioterapia
• Hipercalcemia: relacionada com períodos de remissão mais curtos em relação aos animais que não apresentam essa
síndrome paraneoplásica.
Outro fator decisivo na resposta do paciente ao tratamento é a resistência a múltiplos fármacos, fenômeno de resistência
cruzada das células a uma variedade de agentes que não estão estrutural ou funcionalmente relacionados. O principal
mecanismo conhecido está relacionado com uma glicoproteína de membrana conhecida como glicoproteínaP. As células
que expressam essa proteína, após o primeiro contato com o quimioterápico, apresentam a capacidade de expulsálo para o
meio extracelular. Assim, o potencial de ação dos antineoplásicos tornase bastante reduzido. Por essa razão, a prednisona,
se administrada anteriormente à quimioterapia, pode causar resistência aos fármacos e diminuir o tempo de sobrevida do
paciente.
Em razão da alta sensibilidade dos linfócitos neoplásicos aos antineoplásicos, animais em estádio clínico mais avançado
(IV e V) são suscetíveis ao desenvolvimento da síndrome de lise tumoral aguda. Esta é causada pela rápida lise das células
tumorais logo após a quimioterapia, tendo sido relatada esporadicamente em cães. Com a morte das células neoplásicas,
ocorre liberação de grande quantidade dos seus componentes intracelulares, causando hiperfosfatemia, hiperpotassemia,
hipocalcemia e acidose metabólica, com ou sem azotemia. Essa síndrome apresenta curso agudo e evolui para o choque.
Devese realizar o tratamento imediatamente com fluidoterapia intensiva e correção dos distúrbios eletrolíticos e do
desequilíbrio acidobásico. Podemse adotar algumas medidas de prevenção para diminuir o risco de desenvolver essa
síndrome em pacientes com maior risco. Esses animais devem ser submetidos à fluidoterapia alguns minutos antes da
administração da quimioterapia e mantida por horas. Outra conduta é administrar o agente citotóxico em doses fracionadas.
Protocolos de quimioterapia
Há dezenas de protocolos atualmente disponíveis para o tratamento dos linfomas em cães e gatos. O protocolo com
ciclofosfamida, vincristina e prednisona (COP) (Tabela 49.1) é um dos mais antigos e tem sido base para muitos outros
protocolos quimioterápicos. Pode ser utilizado para linfomas de baixo grau ou em situações nas quais se deve evitar a
doxorrubicina. Já o protocolo que adiciona a citarabina ao COP na fase de indução é denominado COAP (Tabela 49.2). A
citarabina é indicada para os linfomas felinos de localização renal ou nos casos de linfomas que comprometem o sistema
nervoso. Este protocolo é amplamente utilizado na Universidade de Ohio e é seguido por uma fase de manutenção com
clorambucila, metotrexato e prednisona, administrados exclusivamente por VO. Contudo, vários estudos comprovam que
os protocolos que introduzem a doxorrubicina (hidroxidaunomicina) à combinação ciclofosfamidavincristinaprednisona
(CHOP) são os que promovem tempo em remissão e de sobrevida mais longos. Os protocolos que têm proporcionado
melhores resultados são os da Universidade de Wisconsin (UW; Tabelas 49.3 e 49.4), uma vez que grande parte dos
pacientes apresenta sobrevida de 1 a 2 anos. O protocolo de eleição para cães é o UW; Short de 19 semanas (UW19), um
protocolo curto, intensivo e que não requer manutenção. Todavia, alguns animais mais debilitados não toleram a
administração semanal dos fármacos, principalmente a partir da 2
a
semana, fazendose necessário aumentar o intervalo
entre as aplicações.
Tabela 49.1 Protocolo COP (ciclofosfamida, vincristina e prednisona) para cães e gatos.
Semana de administração Ciclofosfamida 300mg/m
2
, VO ou
IV
Vincristina 0,75mg/m
2
, IV Prednisona* 1 a 2mg/kg, VO
Indução
1
a
x x x
2
a
x x
3
a
x x
*
4
a
x x x
Manutenção (durante 1 ano)
7
a
x x x
10
a
x x x
13
a
x x x
16
a
x x x
19
a
x x x
22
a
x x x
Cães:1 mg/kg/dia naprimeirasemana. A partirdasegundasemana,administrarem diasalternados;gatos: iniciar nadosede2 mg/kg. VO = viaoral; IV = via
intravenosa.
A escolha do protocolo ainda é um desafio no tratamento dos linfomas. Em razão da facilidade em se diagnosticar
linfomas pelo exame citológico, a falta de hábito em se realizar o exame histopatológico e a imunofenotipagem nesse tumor
impede a determinação precisa do grau de malignidade. Consequentemente, o aprimoramento e a adequação dos protocolos
de quimioterapia são prejudicados. Portanto, o que se faz na maioria dos casos é utilizar protocolos que comprovadamente
promovam tempo de sobrevida mais duradouro, como o UW19. Possivelmente, muitos animais com linfoma de baixo
grau são desnecessariamente tratados com esse protocolo intensivo apesar de apresentarem um curso longo se tratados
apenas com clorambucila e prednisona (como alguns linfomas alimentares felinos).
Tabela 49.2 Protocolo COAP (ciclofosfamida, vincristina, citarabina e prednisona) para cães e gatos
#
.
Semana de administração Ciclofosfamida* 50mg/m
2
,
VO
Vincristina 0,5mg/m2, IV Citarabina** 100mg/m
2
,
IV
Prednisona*** 40mg/m
2
,
VO
1
a
x x x x
2
a
x x x
3
a
x x x
4
a
x x x
5
a
x x x
6
a
x x x
7
a
x x x
8
a
x x x
Observação:a manutençãoéfeitacom clorambucila,20 mg/m
2
, VO; metotrexato,2,2 mg/m
2
, VO;eprednisona,20 mg/m
2
,VO. Nessafase,aclorambucilaéadministrada
em semanasalternadas,o metotrexato,acada2dias,eaprednisona,em diasalternados. O tratamentoérealizadoexclusivamente VO. Manterpor1anoouatéocorrer
recidiva.
# Gatos:afasedeinduçãoérealizadaatéa6
a
semana.
* Administraradosede50 mg/m
2
em diasalternadosem cães;administrar200a300 mg/m
2
acada3semanasem gatos.
**Cães:100 mg/m
2
, IV (gotejamento),umavezaodia,ou50 mg/m
2
,SC,duasvezesaodia,durante4dias;gatos: realizarapenasem 2dias.
***40 mg/m
2diariamente naprimeirasemana. A partirdasegundasemana,administrar20 mg/m
2
em diasalternados.
VO = viaoral; IV = viaintravenosa;SC = viasubcutânea.
Tabela 49.3 Protocolo UWMadisonShort (19 semanas) para cães.
*
**
***
Semana de administração Prednisona* 2mg/m
2
, VO Vincristina 0,7mg/m
2
, IV Ciclofosfamida** 250
mg/m
2
, IV
Doxorrubicina*** 30
mg/m
2
, IV
1
a
x x
2
a
x x
3
a
x x
4
a
x x
6
a
x
7
a
x
8
a
x
9
a
x
11
a
x
12
a
x
13
a
x
14
a
x
16
a
x
17
a
x
18
a
x
19
a
x
2 mg/kg, VO,diariamente naprimeirasemana;1,5 mg/kg nasegunda;1 mg/kg naterceira;0,5 mg/kg naquartasemana.
Opcionalmente,aciclofosfamidapodeseradministrada VO.Paraevitaracistite hemorrágicaestéril,administra-sefurosemida nadosede1 mg/kg, IV.Casoocorra,a
ciclofosfamidadeveser substituídapor clorambucila nadosede1,4 mg/m
2 VO.
Recomenda-seaadministraçãopréviadedifenidramina nadosede1 mg/kg, IM,parapreveniroriscodereaçãode hipersensibilidade.
IV = viaintravenosa; VO = viaoral.
Tabela 49.4 Protocolo UW para gatos.
Semana L-asparaginase 400
UI/kg,SC
Prednisona* 2
mg/m
2
, VO
Vincristina 0,5 a 0,7
mg/m
2
, IV
Ciclofosfamida**200
mg/m2, IV
Doxorrubicina*** 25
mg/m
2 ou 1mg/kg,
IV
1
a
x x x
2
a
x x
3
a
x x
4
a
x x
6
a
x
7
a
x
■
8
a
x
9
a
x
11
a
x
13
a
x
15
a
x
17
a
x
19
a
x
21
a
x
23
a
x
25
a
x
*2 mg/kg, VO,diariamente na1
a
e2
a
semanas;1 mg/kg na3
a
e4
a
;apartirda5
a
semana,administrarem diasalternados.
** Opcionalmente,aciclofosfamidapodeseradministradapor VO.
*** Recomenda-seaadministraçãopréviadedifenidramina nadosede1 mg/kg, IM,parapreveniroriscodereaçãode hipersensibilidade.
IV = viaintravenosa; VO = viaoral.
Alguns protocolos de resgate podem ser empregados em cães com linfoma recidivantes, proporcionando resultados
variáveis. Uma vez diagnosticada recidiva, a terapia de resgate pode ser realizada repetindose o protocolo de indução, caso
o linfoma tenha recidivado depois de pelo menos 3 meses em remissão. Se a recidiva ocorrer em menos de 3 meses de
remissão, a recomendação é que se utilizem novos fármacos. A lomustina tem sido utilizada na terapia de resgate, pois não
causa resistência cruzada com outros agentes alquilantes. Apresenta habilidade em ultrapassar a barreira hematencefálica,
sendo, portanto, indicada nos casos de linfoma em sistema nervoso. A dose recomendada é de 90 mg/m
2 VO, a cada 3 a 6
semanas. Essa dose deve ser reduzida para 70 mg/m
2
, caso ocorra leucopenia séria (< L). Animais submetidos ao
tratamento com 500 neutrófilos/lomustina devem ser monitorados regularmente mediante realização de hemograma, testes
de função renal e principalmente de função hepática. Depois de muitos anos sendo utilizada na fase de indução, a Lasparaginase passou a ser empregada apenas como terapia de resgate, já que comprovadamente não aumenta o tempo de
sobrevida quando utilizada inicialmente. Atualmente, existem duas indicações para utilização da Lasparaginase: quando se
deseja resposta rápida (como nos casos de síndrome da veia cava cranial) e na terapia de resgate. Quando em associação
com a lomustina, constitui um dos protocolos de resgate mais efetivos (Tabela 49.5). Outras opções de terapia de resgate
são o protocolo com doxorrubicina e dacarbazina (Tabela 49.6) (caso o paciente não tenha desenvolvido cardiomiopatia
secundária à doxorrubicina) e o DMAC (Tabela 49.7), que consiste na associação de dexametasona, melfalana,
actinomicinaD e citarabina.
Há poucos estudos que comprovam a eficácia dos protocolos de resgate na espécie felina. A maioria dos gatos responde
apenas parcialmente. Os fármacos de eleição são basicamente a Lasparaginase e a lomustina. Porém, o último deve ser
utilizado com cautela, obedecendo a dose máxima de 60 mg/m
2 e ao intervalo de 3 a 6 semanas entre as administrações.
Tratamento do linfoma cutâneo
Pouco se tem evoluído no tratamento do linfoma cutâneo, haja vista seu baixo índice de resposta à quimioterapia. Podemse
tratar lesões solitárias com excisão cirúrgica e/ou radioterapia. Lesões múltiplas ou extensas podem ser tratadas com
quimioterapia, empregandose os protocolos convencionais. Contudo, o efeito da quimioterapia não costuma ser duradouro.
O linfoma cutâneo epiteliotrópico de imunofenótipo T, mais precisamente a micose fungoide, é um dos poucos casos em
que a lomustina é instituída como primeira escolha. Esse fármaco, na dose mínima de 50 mg/m
2 VO, induz remissão na
maioria dos casos. A administração da Lasparaginase, quando realizada na dose de 30 UI/kg, 2 vezes/semana, IM, pode
proporcionar redução no eritema e na seborreia. Porém, a combinação de lomustina e Lasparaginage, assim como são
utilizadas na terapia de resgate, também é recomendada. A dacarbazina também pode promover remissão significativa,
quando administrada na dose de 1.000 mg/m
2
IV, a cada 3 semanas.
*
Aproximadamente 70 a 80% das micoses fungoides caninas apresentam receptores de retinoides RAR e RXR, tornandose possíveis alvos terapêuticos. A isotretinoína (3 a 4 mg/kg/dia) e o etretinato (1,25 a 1,45 mg/kg/dia) têm proporcionado
remissão variável em cães com linfoma cutâneo. A vitamina A participa da regulação do crescimento e da diferenciação do
tecido epitelial e, possivelmente, seus análogos, como a isotretinoína e o etretinato, sejam capazes de regular a
diferenciação do tecido epitelial e reverter a transformação maligna. Por sua vez, a expressão da ciclooxigenase2 é
infrequente nas micoses fungoides de cães, limitando a utilização dos coxibes como parte do tratamento para essa
neoplasia.
Tabela 49.5 Protocolo prednisona, lomustina e Lasparaginase para cães.
Semana de administração Prednisona* 2mg/m
2
, VO Lomustina 70mg/m
2
, VO L-asparaginase 400 UI/kg,SC
1
a
x x x
2
a
x
3
a
x
4
a
x x x
5
a
x
6
a
x
7
a
x x
8
a
x
9
a
x
Observação: repetira7
a
a9
a
semanaatéremissão. Após remissãocompleta, repetira7
a
ea9
a
semanaduasvezes.
2 mg/kg, VO,diariamente naprimeirasemana;1,5 mg/kg nasegunda;1 mg/kg naterceirasemana. A partirdaquartasemana, manteradosede1 mg/kgem dias
alternadosdurantetodooprotocolo. VO = viaoral;SC = viasubcutânea.
Tabela 49.6 Protocolo doxorrubicina e dacarbazina (ADIC) para cães.
Semana de administração Doxorrubicina* 30mg/m
2
, IV Dacarbazina** 700 a 1.000mg/m
2
, IV
1
a
x x
Observação: repetiracada21dias.
* Recomenda-seaadministraçãopréviadedifenidramina nadosede1 mg/kg, IM,parapreveniroriscodereaçãode hipersensibilidade.
** A infusãodevedurar6a8 h. IV = viaintravenosa.
Mais uma alternativa para o tratamento da micose fungoide consiste na quimioterapia tópica. Podese aplicar a
mecloretamina como uma solução aquosa ou oleosa. A resposta apresentada pelo paciente é variável e frequentemente
apenas paliativa. Animais tratados com essa mostarda nitrogenada comumente apresentam reações alérgicas e dermatite,
além de toxicidade medular e gastrintestinal. A carmustina tópica (BCNU) causa menor toxicidade que a mecloretamina.
Cirurgia
Se realizada com fim terapêutico, é eficaz apenas nos estádios iniciais (I ou II) ou para nódulos isolados. Entretanto, a
biopsia incisional ou excisional é fundamental para a caracterização morfológica do linfoma, independentemente de sua
localização. Indicase a esplenectomia nos linfomas esplênicos não responsivos à quimioterapia, parecendo ser efetiva no
tratamento das citopenias secundárias em humanos. Em alguns casos, os pacientes com linfoma esplênico apresentam
aumento do tempo de sobrevida quando submetidos à quimioterapia antineoplásica associada à esplenectomia. Em geral,
realizase o procedimento cirúrgico após o término do protocolo quimioterápico.
Radioterap
oncologia para gatos y canes 08
946...................1073
intensa mielossupressão e, por essa razão, deve ser associada ao transplante autólogo de medula óssea. A radioterapia é
indicada apenas em situações críticas, no tratamento de nódulos isolados, em associação ou não à quimioterapia
antineoplásica, quando se deseja rápida redução do tamanho tumoral.
Contudo, sua utilidade no tratamento do linfoma resistente à quimioterapia é uma alternativa válida. A radioterapia (200
Gy, dividida em 6 sessões ao longo de 2 semanas) pode promover a redução completa do tecido neoplásico. O alto custo
dos equipamentos é outro fator que restringe sua utilização na Medicina Veterinária.
Prognóstico
São considerados indicadores prognósticos nos cães: localização anatômica, imunofenótipo, resposta inicial à quimioterapia
e hipercalcemia. Cães com linfoma multicêntrico apresentam maior tempo de sobrevida e respondem melhor ao tratamento.
Em contrapartida, pacientes caninos com linfoma mediastinal geralmente vivem poucas semanas ou meses e apresentam
resposta variável à quimioterapia. Os linfomas de células T e os que acompanham a hipercalcemia são invariavelmente as
formas mais agressivas dessa neoplasia e são frequentemente observados em concomitância. Outra síndrome
paraneoplásica que pode ser considerada importante fator prognóstico em cães é a anemia, pois esta pode reduzir o tempo
de sobrevida desses animais. O tempo médio de sobrevida de cães com linfoma multicêntrico que apresentam remissão
completa durante a quimioterapia é maior em relação aos que não respondem ao tratamento ou apresentam remissão parcial.
A administração prévia de corticosteroides, como a prednisona, é controversa, porém devese evitar este tratamento por um
longo período antes de a poliquimioterapia ser instituída.
O tempo médio de sobrevida de gatos com linfoma é de 8 meses. A resposta inicial à quimioterapia é o fator prognóstico
mais seguro nessa espécie. Aqueles que alcançam remissão completa apresentam tempo de sobrevida significativamente
maior em relação aos que apresentam remissão parcial, embora a qualidade de vida durante esse período seja questionável.
A localização anatômica do linfoma também representa um indicador prognóstico relevante, uma vez que gatos com
linfoma nasal ou em linfonodos periféricos apresentam tempo de sobrevida maior em relação aos gatos cujo linfoma
localizase nos rins ou no sistema nervoso. Apesar de a maior parte dos gatos com linfoma intestinal ser de baixo grau e
apresentar curso longo, aqueles que apresentarem linfoma transmural de células T sobrevivem, em média, pouco mais de 1
mês.
Tabela 49.7 Protocolo DMAC (dexametasona, melfalana, actinomicina, citarabina) para cães.
Semana de administração Dexametasona 0,23
mg/kg, VO ou SC
Melfalana* 20mg/m
2
, VO Actinomicina-D 0,75
mg/m
2
, IV
Citarabina 200 a 300
mg/m
2
, IV** ou SC
1
a
x x x
2
a
x x
Observação: repetirociclo4a6vezesatéremissão.
*Em razãodoriscodetrombocitopenia,apósquatroadministrações, substituirpor clorambucila nadosede20 mg/m
2
.
** A infusãodevedurar4 h. VO = viaoral;SC = viasubcutânea; IV = viaintravenosa.
O prognóstico é desfavorável para os pacientes soropositivos para FIV e FeLV. Contudo, nesses indivíduos, a resposta
inicial à quimioterapia é bastante satisfatória. Em cães e gatos com linfoma de grau histopatológico intermediário a alto,
bem como em estádios clínicos mais avançados ou o subestádio B, o tempo de sobrevida é menor e o prognóstico é, em
geral, desfavorável.
Perspectivas futuras
A utilidade dos marcadores tumorais na Medicina Veterinária ainda é limitada quando comparada à Medicina Humana, cujo
diagnóstico precoce é comum. Em termos práticos, o fato de a maioria dos animais apresentar estádios avançados e a
duração da remissão ser relativamente curta, o custobenefício é um fator limitante no monitoramento da doença mediante o
uso de tais marcadores. Entretanto, são crescentes as pesquisas sobre esse tema. Uma variedade de substâncias encontradas
no sangue, na urina ou nos tecidos é potencial candidata a se tornar marcadores tumorais.
Entre possíveis marcadores tumorais para o linfoma, destacamse as metaloproteinases. Essas enzimas são capazes de
degradar colágeno tipo IV, contribuindo para a degradação da matriz extracelular, fundamental para o processo metastático e
para o desenvolvimento de novos vasos sanguíneos. Confirmouse a superexpressão das metaloproteinases 2 e 9 em cães
com neoplasias, entre elas o linfoma. As altas concentrações dessas enzimas podem estar relacionadas com tempo de
remissão mais curto após tratamento com doxorrubicina, e também parecem diminuir com a quimioterapia, mantendose
em baixos níveis até algumas semanas antes da recidiva.
Alvo de inúmeras pesquisas na atualidade, a detecção das células T reguladoras (Tregs) no sangue tem demonstrado
forte correlação com os linfomas caninos. As Tregs são linfócitos supressores da resposta imune, uma vez que modulam a
ação dos linfócitos T efetores. Cães com linfoma multicêntrico apresentam níveis séricos de Tregs significativamente mais
elevados em relação a cães saudáveis. Com o tratamento, seja com a mono ou a poliquimioterapia, essas células tendem a
diminuir com a remissão clínica. Sendo assim, acreditase que as Tregs possam predizer possíveis recidivas e que se
tornem importantes marcadores de resposta à terapia.
Outro marcador tumoral em evidência é a timidina quinase, enzima relacionada com a síntese de DNA. A atividade dessa
enzima parece estar associada ao estádio clínico de cães com linfoma, além de diminuir com a remissão. Já em gatos, sua
atividade já foi analisada comparativamente com gatos acometidos por outras neoplasias não hematopoéticas, gatos com
doenças inflamatórias (como doença intestinal inflamatória e peritonite infecciosa felina), além de gatos sadios. A atividade
da timidina quinase está significativamente aumentada naqueles com linfoma, o que demonstra sua especificidade para a
neoplasia na espécie em questão.
O desenvolvimento de neoplasias pode causar alteração de algumas proteínas de fase aguda, que são, em sua maioria,
glicoproteínas sintetizadas pelo fígado e reguladas por citocinas. Em pacientes humanos com doenças linfoproliferativas,
essas proteínas têm sido úteis no auxílio diagnóstico e como indicadores de prognóstico, permitindo detectar precocemente
a sepse. Estudos realizados em cães com linfoma revelaram que as proteínas ceruloplasmina e haptoglobina apresentam
concentrações séricas mais altas em relação aos animais sadios. A determinação das concentrações de glicoproteína ácida,
outra proteína de fase aguda, é capaz de estimar a carga tumoral e suas alterações permitiram predizer a recidiva do linfoma
semanas antes de sua manifestação clínica em cães com linfoma tratados com doxorrubicina.
Com o conhecimento dos genomas e a evolução de metodologias em genética molecular, surgem novos esquemas de
classificação, cada vez mais específicos, que se baseiam na genética e na biologia do câncer. Dessa forma, terapias
direcionadas a vias ou estruturas moleculares alteradas são mais eficientes e menos tóxicas em relação à quimioterapia com
agentes citotóxicos não específicos. A tendência dos tratamentos antineoplásicos é de que se tornem personalizados de
acordo com as alterações genéticas de cada indivíduo. Fármacos com alvo molecular específico, imunoterapia e terapia
gênica constituem, seguramente, as modalidades de tratamento do câncer no futuro.
Dos alvos moleculares potenciais em animais com linfoma, destacamse o gene supressor de tumor p53 (embora não
esteja alterado com frequência, tem demonstrado forte correlação com prognóstico em cães), o oncogene BCL2 e o
NFkappaB. Pesquisas atuais também têm sido destinadas à angiogênese, processo essencial no desenvolvimento tumoral.
Assim, o fator de crescimento endotelial vascular (vascular endothelial growth factor – VEGF), importante regulador da
angiogênese, é mais um dos alvos para o desenvolvimento de novos medicamentos.
A atividade da telomerase (uma transcriptase reversa reguladora da senescência em células normais) pode estar alterada
em cães com linfoma, sendo esta mais um alvo para o desenvolvimento de terapias ou mesmo um marcador tumoral.
Atualmente, pesquisase o efeito de uma vacina antitelomerase em cães com linfoma de células B. Quando associada à
quimioterapia (ciclofosfamida, vincristina e prednisona), essa vacina pode aumentar o tempo de sobrevida dos cães em até
60 semanas em média. Algumas vacinas estão sendo testadas, porém o efeito benéfico ainda é variável e há poucos
resultados consistentes. Há vacinas que utilizam linfócitos B ativados (CD40) e, quando associadas à quimioterapia de
resgate convencional, parecem proporcionar tempo em remissão mais duradouro em cães com linfoma.
Com o objetivo de promover maior tempo de sobrevida e assegurar qualidade de vida aos animais com linfoma, o
aprimoramento dos protocolos de quimioterapia e o acesso a uma variedade de novos fármacos são fundamentais para o
progresso das terapias antineoplásicas. Porém, o sucesso de ensaios clínicos depende da população estudada que, no caso
dos linfomas, frequentemente envolve grupos heterogêneos, compostos por animais com diferentes tipos histológicos,
imunofenótipos e estádios clínicos, prejudicando os resultados almejados na prática veterinária. Além disso, a resistência à
quimioterapia ainda é a principal causa de morte em cães e gatos acometidos por linfoma. Embora se conheçam vários
mecanismos, pouco se evoluiu no sentido de reverter efetivamente esse fenômeno.
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Introdução
O termo mastocytoma foi primeiro utilizado por Bloom, em 1942, citado por Macy em 1985.
1 Ainda na língua inglesa,
outros termos podem ser empregados, como mast cell tumor, mast cell sarcoma e mastocytosis, sendo os dois últimos em
geral utilizados quando há acometimento sistêmico.
Os mastócitos são células do tecido conjuntivo que participam do sistema imune e são encontrados principalmente nos
tecidos subcutâneos e nas mucosas do homem e de outros animais. Compartilham a glicoproteína de membrana CD45 com
outros leucócitos e há indicação de que essas células são derivadas de célulastronco hematopoéticas. Assim, essas células
deixam a medula óssea como células indiferenciadas e assumem sua estrutura e função após o transporte aos seus locais
nos tecidos, principalmente na pele. Acreditase que desempenhem papel fundamental na expressão de resistência do
hospedeiro a determinados parasitas e que essa função possa variar conforme a espécie de parasita, o hospedeiro e o local
da lesão. Além disso, os mastócitos são fundamentais para determinadas respostas cutâneas dependentes de
imunoglobulina E (IgE). Após a formação do complexo antígenoIgE na superfície dos mastócitos, ocorre a ativação
celular, com liberação dos conteúdos dos grânulos, como histamina e heparina. Um dado interessante é que quase sempre
os mastócitos estão acompanhados por eosinófilos. Morfologicamente, quando aderidos aos tecidos, os mastócitos são
alongados e, quando isolados, apresentam a morfologia arredondada. O citoplasma dessas células está quase sempre repleto
de grânulos que se coram metacromaticamente por corantes básicos, como o azul de toluidina. A metacromasia é o
resultado da presença de heparina, um glicosaminoglicano rico em grupamentos sulfato presente no interior dos grânulos.
Dados da literatura relatam que a heparina também pode ser visualizada por coloração seletiva, como o sulfato de
berberina. Essa coloração até o presente não foi utilizada na rotina de citopatologia dos autores.
Participação dos mastócitos nos processos lesivos da pele
A pele é um órgão extenso e complexo que tem partes hirsutas e glabras, composta por epiderme, derme, folículos pilosos,
anexos digitais e glândulas sebáceas e sudoríparas. A estrutura microscópica varia muito entre as diferentes áreas e entre as
diferentes espécies de animais. O tecido subcutâneo conecta a epiderme e a derme às fáscias e à musculatura subjacente.
As reações alérgicas da pele são as manifestações mais frequentes atribuídas aos mastócitos e suas características lesivas
dependem do local da pele no qual o processo ocorre. As variações observadas nos processos lesivos alérgicos dependem
da sensibilidade do órgãoalvo, dos mediadores liberados pelos mastócitos e da natureza do antígeno presente no local.
Quando o paciente é exposto a uma estrutura estranha à pele, o linfócito passa a produzir imunoglobulina que se liga à
superfície do mastócito. Em seguida, o antígeno pode se ligar na IgE e desencadear o processo de degranulação. As
consequências desse processo são aumento da permeabilidade vascular e chegada de células leucocitárias, principalmente
eosinófilos, neutrófilos, macrófagos, linfócitos e plasmócitos.
A proliferação desordenada de mastócitos pode ser local ou sistêmica. No último caso, denominase mastocitose
sistêmica, que se caracteriza por aumento inexplicável de mastócitos em tecidos específicos, como medula óssea, estômago
e pulmão. No primeiro caso, ou seja, crescimento desordenado local, denominase mastocitoma, uma neoplasia quase
exclusiva da pele, por vezes única ou múltipla, não encapsulada, localizada em geral nos membros e troncos dos animais,
altamente infiltrativa para as camadas mais profundas da pele.
Incidência e etiologia
O mastocitoma canino é a terceira neoplasia cutânea mais comum em cães, respondendo por 20,9 a 22,4% de todos os
tumores cutâneos nessa espécie. A literatura descreve uma maior ocorrência dessa neoplasia em cães sem raça definida
(SRD) e em cães das raças Boxer, Boston Terrier, Bulldog, Labrador Retriever, Golden Retriever, Beagle, Teckel e
Sharpei. Alguns autores descrevem haver uma predisposição genética para a ocorrência desse tumor em também cães das
raças Boxer, Bull Terrier e Boston Terrier, visto que tais raças são oriundas do cruzamento de cães da raça Bulldog com
Terrier Inglês, sugerindo assim que haja uma causa genética subjacente. Recentemente, alguns autores observaram
associação significativa entre a expressão de IGF1 (fator de crescimento semelhante à insulina tipo 1), que está envolvido
na via ativadora da mitose, da transcrição e na via inibidora da apoptose, e o porte de animais acometidos por mastocitoma.
Logo, sugerese que o porte possa influenciar no surgimento de mastocitomas, ligados aos receptores do tipo
tirosinoquinase e seus ligantes, como no caso do IGF1.
Não há relatos que descrevam predisposição sexual para a ocorrência dessa neoplasia. Contudo, sua incidência aumenta
de acordo com a idade, com média em torno de 8,5 anos. Entretanto, alguns autores descreveram a ocorrência dessa
neoplasia em cães jovens da raça Sharpei.
Sua etiologia ainda é pouco compreendida, embora alguns estudos terem sugerido o envolvimento de inflamações
crônicas, carcinógenos tópicos, fatores hereditários e inclusive transmissões horizontais, por meio de infecções virais.
Entretanto, estudos demonstraram que interações de fatores de crescimento com o receptor tirosinoquinase Kit são
necessárias para a diferenciação, a sobrevivência e o funcionamento de mastócitos não neoplásicos. E, nos últimos anos,
estudos têm evidenciado que mutações no protooncogene cKIT, principalmente no éxon 11, podem estar envolvidas na
etiologia dessa neoplasia. Tal alteração torna o receptor Kit ativo, mesmo na ausência de fatores estimuladores, culminando
com uma sinalização amplificada e/ou persistente, responsável pela multiplicação anômala dos mastócitos. Apontase que a
mutação no protooncogene cKIT esteja presente em 25 a 40% dos mastocitomas, estando inclusive relacionada com o
prognóstico do paciente, visto que sua ocorrência normalmente está associada a tumores indiferenciados.
Outra possibilidade que vem sendo discutida nos últimos anos é o envolvimento da via de sinalização PI3
K/AKT/mTOR (fosfaditilinositol 3 quinase/proteinoquinase B/alvo da rapamicina em mamíferos), que é responsável pela
regulação de uma variedade de processos celulares, entre eles a sobrevivência, a migração, a síntese proteica e a progressão
do ciclo celular. Esta tem sido apontada como a segunda via mais alterada em processos neoplásicos. Alguns autores,
inclusive, demonstraram que a via de sinalização da PI3K apresenta um papel essencial no crescimento, na sobrevivência e
no funcionamento de mastócitos não neoplásicos. Recentemente, observouse que essa via desempenha papel crucial no
desenvolvimento do mastocitoma canino, já que a utilização de inibidores específicos da via foi capaz de inibir o
crescimento de linhagens celulares de mastocitoma canino; além disso, recentemente foi verificada associação significativa
entre diferentes intensidades de imunomarcação de componentes dessa via, como as proteínas AKT fosforilada no seu sítio
treonina 308 e S6 K1 fosforilada em seu sítio treonina 389 e o prognóstico de cães com mastocitoma cutâneo.
Sinais clínicos
Os mastócitos podem ser encontrados em abundância nos pulmões e no trato gastrintestinal. Contudo, a maioria tem sede
na derme e no tecido subcutâneo. Os presentes na derme e no tecido subcutâneo são, inerentemente, mais suscetíveis a
eventos carcinogênicos comparados àqueles encontrados nos pulmões e no trato gastrintestinal.
Os mastocitomas apresentamse nas formas cutânea (Figura 50.1) e extracutânea. O cutâneo normalmente cursa como
um nódulo único, embora 11 a 14% dos cães apresentem múltiplas lesões. Aproximadamente 50% dos mastocitomas
cutâneos localizamse no tronco e nas regiões perineal, genital e inguinal, 40% nos membros e 10% na cabeça e no
pescoço. Outros locais, como conjuntiva, glândula salivar, nasofaringe, laringe, cavidade oral, trato gastrintestinal, ureter e
coluna, também já foram descritos.
■
Figura 50.1 Forma cutânea do mastocitoma. Pela análise histológica, tratase de um mastocitoma baixo grau ou grau I em
cão da raça Boxer.
A forma visceral do mastocitoma, também denominada mastocitoma sistêmico, ocorre em cães e normalmente precede
uma lesão cutânea primária indiferenciada. Nesse caso, as principais alterações observadas são linfadenopatia,
esplenomegalia e hepatomegalia. Não é raro observar também efusão peritoneal e pleural. Já a apresentação denominada
mastocitose disseminada normalmente resulta da expansão sistêmica do mastocitoma cutâneo primário, embora possa
ocorrer de forma independente, e acomete principalmente órgãos como baço, fígado, linfonodos ou medula óssea.
Com aparência clínica extremamente variada, os mastocitomas cutâneos apresentam duas apresentações, os dérmicos e
os do tecido subcutâneo, sendo possível diferenciar as duas apresentações apenas com o auxílio da análise histopatológica.
Os mastocitomas cutâneos podem se manifestar de maneira agressiva como nódulos, massas ou placas eritematosas,
com grandes dimensões, firmes, ulceradas, aderidas e infiltrativas, com múltiplos nódulos a lesões com características
benignas como nódulos únicos, pequenos, macios, bem delimitados, não aderidos, não ulcerados.
O mastocitoma é um tumor que em 50% dos casos está acompanhado por sinais clínicos decorrentes da degranulação de
mastócitos e liberação de histamina, heparina, fator quimiotático para eosinófilos e enzimas proteolóticas. Esses eventos
podem resultar em ulcerações gastroduodenais, descritas em 35 a 83% dos pacientes com mastocitoma. Essa complicação
ocorre em virtude do aumento dos níveis sanguíneos de histamina, o que estimula os receptores H2 das células parietais
levando a uma produção excessiva de ácido gástrico e aumento da motilidade gástrica. A histamina também está associada
a liberação de fibrolisina e danos ao endotélio vascular de arteríolas e vênulas da parede gástrica, o que pode ocasionar
trombose intravascular e necrose isquêmica da mucosa. A presença de ulcerações no trato grastrintestinal está associada a
sinais clínicos como hematêmese, anorexia, hematoquesia, melena, anemia, dor abdominal, podendo até mesmo ocorrer
perfurações intestinais e peritonite.
Retardos na cicatrização tecidual também estão relacionados com a presença de mastocitomas, visto que a liberação de
enzimas proteolíticas e animas vasoativas pelo mastócito neoplásico pode acarretar supressão do fator fibroblástico e
consequente redução da fibroplasia. É comum, também, ocorrer deiscência de sutura em razão da liberação local de
histamina (Figura 50.2).
Outros sinais associados ao mastocitoma são glomerulonefrites, aumento do tempo de coagulação — relatado em 30%
dos casos em decorrência da liberação de heparina — e até mesmo choque anafilático, em casos de liberação maciça de
histamina pelo mastócito neoplásico.
Diagnóstico
Histopatologia do mastocitoma
O diagnóstico, geralmente, é estabelecido por meio de exames cito e histopatológico, associados aos sinais clínicos.
Atualmente, a graduação histopatológica é considerada o fator prognóstico mais importante para o mastocitoma canino,
além de fornecer informações pertinentes ao estadiamento e terapêutica.
■
A classificação proposta por Patnaik et al.
2 vem sendo, há anos, utilizada por médicosveterinários na determinação do
diagnóstico e do prognóstico do paciente. Esta classificação divide os mastocitomas em três graus, de acordo com a
diferenciação tumoral.
Os tumores classificados como grau I são compostos por mastócitos bem diferenciados, dispostos em fileiras com
núcleos arredondados, pequenas granulações intracitoplasmáticas, confinados à derme com mínima reação estromal ou
necrose. Não se observam células binucleadas, e figuras de mitose raramente são visualizadas. Os mastocitomas grau II
apresentam moderado pleomorfismo, núcleos arredondados e/ou pleomórficos com granulações intracitoplasmáticas de
tamanhos variados, estendemse para a derme profunda, subcutâneo e até mesmo planos profundos. Podese observar até
duas figuras de mitose por campo de grande aumento, além de áreas de edema, necrose e hialinização do colágeno. Já os
mastocitomas grau III são tumores altamente celulares, com acentuado pleomorfismo, núcleos vesiculares, arredondados e
pleomórficos, contendo diversos nucléolos proeminentes. Podese visualizar de 3 a 6 figuras de mitose por campo de
grande aumento, áreas de hemorragia, necrose, edema e hialinização do colágeno.
Figura 50.2 A e B. Deiscência de sutura após 7 dias da excisão do mastocitoma cutâneo em cão.
Segundo esses autores, 94% dos cães com mastocitomas grau I apresentam tempo de sobrevida superior a 1.500 dias.
Esse mesmo tempo de sobrevida é observado em apenas 56% dos cães com mastocitoma grau II e 7% dos cães com
mastocitoma grau III.
Entretanto, essa classificação tem gerado algumas discussões. A primeira delas é a variação entre patologistas na
graduação do mesmo tumor, visto que esta classificação baseiase em critérios subjetivos. A segunda é a alta ocorrência de
MCT grau II, dificultando dessa forma a determinação do prognóstico do paciente.
Por essa razão, recentemente, Kiupel et al.
3 propuseram uma nova classificação que divide os tumores em dois graus:
alto e baixo. Segundo essa proposta, tumores que contemplem uma das seguintes características: pelo menos sete figuras
de mitose contadas em 10 campos de grande aumento (cga), pelo menos três células multinucleadas (três ou mais núcleos)
em dez cga, pelo menos três núcleos bizarros (núcleos acentuadamente pleomórficos) em 10 cga e cariomegalia (diâmetro
nuclear de pelo menos 10% das células neoplásicas) são classificados como mastocitomas de alto grau de malignidade. Os
tumores que não apresentam essas características são, então, classificados como de baixo grau de malignidade.
Essa proposta também está relacionada com o tempo de sobrevida médio dos pacientes, visto que cães com
mastocitomas de alto grau apresentaram tempo de sobrevida médio inferior a 4 meses, enquanto pacientes com tumores
classificados como baixo grau apresentaram tempo de sobrevida superior a 24 meses.
Durante a análise histopatológica, é possível que o patologista visualize características dos diferentes sistemas de
gradação em uma mesma neoplasia. Nesse caso, recomendase que sejam consideradas as características predominantes,
isto é, as que melhor representem uma e tão somente uma graduação, ou seja, se grau I, II ou III. Entretanto, quando
aparecerem as características do grau III, principalmente a célula multinucleada, mesmo que em discreta quantidade, deve
prevalecer essa gradação, não se esquecendo de deixar o clínico ciente dessas nuanças, pois isso auxiliará na conduta
terapêutica e no prognóstico do paciente.
O índice mitótico (IM), representado pela contagem do número de figuras de mitose em 10 cga, determinado durante a
avaliação histopatológica, tem sido descrito como um fator prognóstico independente de outras características
histopatológicas, estando fortemente associado ao prognóstico do paciente, visto que tumores com elevado IM estão
associados a piores prognósticos ao paciente.
Além do exame histopatológico, colorações como o giemsa, azul de toluidina, alcian bluesafranina podem ser utilizadas
no auxílio da determinação de diagnósticos diferenciais em casos de tumores de células redondas indiferenciados.
Citologia
As Figuras 50.3 a 50.7 mostram os diferentes graus de malignidade do mastocitoma.
■ Imuno-histoquímica do mastocitoma
A avaliação imunohistoquímica do receptor tirosinoquinase (Kit) também desempenha um importante papel no diagnóstico
de mastocitomas indiferenciados, visto que esse receptor é mantido pelas células neoplásicas, e sua expressão é infrequente
em outras neoplasias de células redondas, tornandose uma ferramenta útil na determinação do diagnóstico em casos de
tumores de células redondas indiferenciados.
Figura 50.3 Mastocitoma de alto grau de malignidade da pele de cão. É possível observar alta celularidade, escassez de
grânulos citoplasmáticos (seta curta), mitose atípica (seta longa) ausência de eosinófilos. Em amostra por citopunção,
fixada pelo metanol e corada por giemsa, 400 ×.
Figura 50.4 Mastocitoma de baixo grau de malignidade da pele de cão. É possível notar mastócitos bem diferenciados
(seta amarela), presença de eosinófilos (seta longa) e colágeno (seta curta). Em amostra por citopunção, fixada pelo
metanol e corada por giemsa, 400 ×.
Figura 50.5 Mastocitoma de grau de malignidade intermediário da pele de cão. É possível verificar alta celularidade; os
mastócitos já exibem perda de diferenciação (seta pequena) e presença de colágeno (seta grande). Em amostra por
citopunção, fixada pelo metanol e corada por giemsa, 400 ×.
Figura 50.6 Mastocitoma de alto grau de malignidade da pele de cão. Observar alta celularidade, escassez de grânulos
citoplasmáticos (seta curta), mastócito binucleado (seta longa) e ausência de eosinófilos. Em amostra por citopunção,
fixada pelo metanol e corada por giemsa, 400 ×.
Figura 50.7 Mastocitoma de alto grau de malignidade da pele de cão. É possível observar que a coloração específica
define melhor citoplasma das células, além de colocar em destaque a quantidade e a forma dos núcleos e nucléolos dos
mastócitos (setas). Em amostra por citopunção, fixada pelo álcool absoluto e corada por Papanicolaou, 400 ×.
Além de sua importância para o diagnóstico dessa neoplasia, o receptor Kit desempenha importante papel na
determinação do prognóstico do paciente com mastocitoma, visto que alguns autores descreveram três padrões de
imunomarcação para essa proteína: Kit I (membranoso), Kit II (citoplasmático focal) e Kit III (citoplasmático difuso), e
observaram relação entre os padrões citoplasmáticos e um pior prognóstico ao paciente.
A imunohistoquímica também é utilizada para a imunomarcação de Ki67, proteína expressa praticamente durante todo
o ciclo celular, desde o início de G1 à fase de mitose. Apresenta meiavida curta, sendo degradada em aproximadamente 1 h
após a mitose. Tornase, então, uma opção bastante interessante na avaliação do índice proliferativo de um tumor e,
consequentemente, na determinação do prognóstico desse paciente. A utilização dessas proteínas como marcadores
prognósticos do paciente com mastocitoma será discutida adiante neste capítulo.
Estadiamento clínico
O estadiamento clínico é de fundamental importância na determinação do prognóstico e da terapêutica do paciente. Diante
do alto potencial dos mastocitomas de desenvolver metástases, todos os pacientes acometidos devem ser submetidos ao
estadiamento clínico com o intuito de se determinar a extensão da doença e o estado geral do paciente.
Visto que o sistema proposto pela Organização Mundial da Saúde (OMS) tem gerado discussões no que tange a
atribuição de um pior prognóstico (estádio III) para pacientes com nódulos múltiplos, em 2008, durante o 1
o Encontro
Mundial de Oncologia Veterinária (ESVONC/VCS), em Copenhagen, foi proposto um novo sistema de estadiamento
clínico para o mastocitoma cutâneo de cães (Tabela 50.1).
Os principais sítios metastáticos do mastocitoma cutâneo são baço, fígado, linfonodos (Figura 50.8) e medula óssea.
Para a realização do estadiamento clínico, além dos exames laboratoriais de rotina, o paciente deve ser submetido a exames
de imagem, como radiografia torácica e ultrassonografia abdominal, além de punções biopsia aspirativas (PBA) de
linfonodos e medula óssea. Contudo, recentemente foi demonstrada a baixa sensibilidade do exame ultrassonográfico na
detecção de metástases em baço (43%) e fígado (0%), sugerindo a necessidade da realização da PBA e posterior análise
citológica e/ou histopatológica de órgãosalvo de metástases em todos os casos de mastocitoma.
Fatores prognósticos
Em muitos casos, a determinação do prognóstico do paciente com mastocitoma é bastante complicada, em virtude de seu
comportamento biológico, progressão e apresentação clínica serem extremamente variados. Fazendo com que, na grande
maioria dos casos, seja necessária a associação de diversos parâmetros para a determinação do prognóstico do paciente.
Além da determinação do grau histopatológico e do estadiamento clínico, nos últimos anos outras características
sabidamente associadas ao prognóstico vêm sendo utilizadas, como tamanho, ocorrência de recidivas, presença de sinais
sistêmicos, localização, velocidade de crescimento tumoral, predisposição racial, índice mitótico, marcador de proliferação
Ki67 e AgNOR e padrão de marcação de Kit.
Tabela 50.1 Estadiamento clínico para o mastocitoma cutâneo canino.
Estádio Tumor Linfonodo regional Metástase
I Único, < 3cm,bem circunscrito – –
II +1 nódulo, < 3cm, com distânciainterlesional > 10cm,bem
circunscrito
– –
III 1ou +, > 3cm, com distânciainterlesional < 10cm, mal
circunscritoouulcerado
– –
IV Qualquer tipolesional + –
V Qualquer tipolesional – ou + +
Figura 50.8 A e B. Acometimento de linfonodo inguinal em cão. Massa primária incompletamente excisada em escroto.
Alguns autores têm relacionado a presença de tumores maiores que 3 cm e a ocorrência de ulcerações tumorais ao
prognóstico do paciente, visto que tais fatores foram relacionados com uma maior ocorrência de recidivas e metástases.
Recidivas locais tendem a agravar o prognóstico da doença, assim como a presença de sinais sistêmicos que, quando
associados ao tumor, sugerem, em grande parte dos casos, uma forma tumoral mais agressiva.
No que tange à localização anatômica dos mastocitomas, essa característica ainda gera algumas discussões, visto que
alguns autores defendem a associação deste parâmetro ao prognóstico, enquanto outros discordam. Contudo, localizações
como cavidade oral, cabeça e pescoço, leito ungueal ou regiões inguinal, prepucial e perineal são consideradas mais
predispostas à ocorrência de recidivas ou metástases quando comparadas às demais localizações.
É descrito em literatura que tumores indiferenciados, normalmente, apresentam rápida velocidade de crescimento, o que
confere um pior prognóstico ao paciente. E associações significativas entre essa característica e o menor tempo de
sobrevida dos pacientes já foram relatadas em mastocitomas cutâneos de cães.
Com relação à predisposição racial, alguns autores já relataram que cães da raça Boxer tendem a desenvolver tumores
mais diferenciados e consequentemente menos agressivos quando comparados a mastocitomas que acometem cães das
raças Sharpei e Labrador Retriever.
Entre os marcadores proliferativos associados ao prognóstico do mastocitoma, podese citar o IM, o Ki67 e o AgNOR.
No que diz respeito ao IM, alguns autores já apontaram associação significativa entre o menor tempo de sobrevida médio
■
de pacientes com mastocitoma cutâneo e contagens de figuras de mitose superior a 5, visto que tais pacientes apresentaram
média de sobrevida de 2 meses, enquanto pacientes com IM inferior ou igual a 5 apresentaram tempo médio de sobrevida
superior a 70 meses.
O Ki67 também está significativamente associado ao prognóstico do paciente, e já foi demonstrado que tumores com
contagens de Ki67 superior a 23 estão associados a aumentos da mortalidade do paciente, recidivas e metástases. A
contagem das regiões organizadoras nucleolares argirofílicas (AgNOR) também representa valor prognóstico nos
mastocitomas caninos, visto que, aproximadamente, 75% dos pacientes cujos tumores apresentam altas contagem de
AgNOR vieram a óbito em decorrência do tumor em até 4 meses após a intervenção cirúrgica. Essa avaliação está
fortemente relacionada com a graduação histopatológica do tumor, conferindo uma maior objetividade à classificação
proposta por Patnaik etal.
1
. Contudo, a dificuldade na padronização e na interpretação dessa técnica pode inviabilizar sua
realização na rotina clínica.
Como citado anteriormente, os padrões citoplasmáticos de Kit (Kit II e III) foram associados a aumentos na ocorrência
de recidivas locais e a um menor tempo de sobrevida dos pacientes, além de já ter sido observada correlação significativa
entre as graduações histopatológicas II e III segundo Patnaik et al.
1 e alto grau segundo Kiupel et al.
2 e o padrão
citoplasmático difuso de Kit (III), conferindo, dessa forma, um potencial prognóstico para essa proteína em mastocitomas
cutâneos de cães.
A presença de mutações no éxon 11 do protooncogene cKIT, detectada por intermédio do exame de reação em cadeia da
polimerase (PCR), é responsável pela fosforilação constitutiva desse receptor, tornandoo ativo, o que culminará com o
crescimento descontrolado de mastócitos neoplásicos. A ocorrência da mutação está intimamente ligada ao grau de
diferenciação tumoral e está associada a tumores indiferenciados, o que confere um pior prognóstico ao paciente. Também
já foi demonstrada correlação significativa entre a presença de mutações no protooncogene cKIT e as imunomarcações
citoplasmáticas do receptor Kit, que também estão relacionadas com um pior prognóstico. Contudo, a positividade para a
mutação pode orientar escolhas terapêuticas, demonstrando a importância da realização desse exame, uma vez que seu
resultado apresenta valor prognóstico e preditivo para o mastocitoma cutâneo de cães. A utilização dos inibidores do
receptor tirosinoquinase no tratamento do mastocitoma será discutida adiante neste capítulo.
Tratamento
O tratamento para o mastocitoma pode ser realizado utilizando uma técnica isolada, ou mesmo a associação de algumas
abordagens terapêuticas. As opções disponíveis incluem a excisão cirúrgica, a quimioterapia antineoplásica, a
eletroquimioterapia, os inibidores dos receptores tirosinoquinase e a radioterapia.
A escolha da abordagem terapêutica depende, em grande parte, dos fatores prognósticos, tendo como principal ponto de
apoio os achados histopatológicos e imunohistoquímicos e o estadiamento clínico.
Cirurgia
A exérese cirúrgica ampla é indicada para todos os mastocitomas. Embora esses tumores se apresentem como massas
macroscopicamente delimitadas, microscopicamente a maioria estendese além das bordas palpáveis. Portanto, a ressecção
deve respeitar, sempre que possível, as margens de segurança considerando 3 cm nas laterais e pelo menos um plano
profundo não comprometido, permitindo assim a remoção do tumor em bloco (Figura 50.9).
Quando o tumor está localizado na face ou na extremidade de membros (Figura 50.10), essa margem de segurança pode
não ser alcançada. No caso de acometimento de membros, uma boa opção seria a amputação radical do membro envolvido.
Comumente, os tumores podem ser observados em região de bolsa escrotal e prepúcio (Figura 50.11). Quando presente em
bolsa escrotal, é recomendada a realização de ablação da bolsa escrotal associada à orquiectomia; em caso de acometimento
de região prepucial, é indicada a penectomia associada à uretrostomia. A manipulação excessiva da neoplasia deve ser
evitada, pois esse processo pode desencadear a degranulação dos mastócitos e, com isso, efeitos adversos sistêmicos no
paciente. Além da exérese da massa, é de suma importância realizar a remoção dos linfonodos sentinelas, a qual deve ser
feita, segundo alguns autores, antes da remoção da massa ou após, desde que seja substituído todo material e campos
cirúrgicos, com o intuito de evitar possíveis contaminações da região com células neoplásicas.
Figura 50.9 A a D. Exérese de mastocitoma em bloco de região umeral de cão.
Figura 50.10 Mastocitoma grau III localizado em porção distal de dígito de cão.
■
Figura 50.11 A e B. Mastocitomas grau III em cão, localizados em região inguinal e prepucial. B. É possível notar
comprometimento da circulação linfática, edema de membro pélvico direito.
Todo tecido excisado deve ser submetido à análise histopatológica. É imperativo o exame cuidadoso das margens do
tecido excisado. As margens lateral e profunda devem ser identificadas para que o patologista possa detectar, de forma
precisa, qualquer área de excisão incompleta. No entanto, margens livres do tumor ao exame histopatológico não descartam
a possibilidade de recorrência da neoplasia, principalmente no que se refere aos mastocitomas de graus II, III e alto grau.
Quimioterapia antineoplásica
A quimioterapia é indicada após a excisão de mastocitomas grau III e alto grau e de mastocitomas metastáticos, bem como
para o tratamento de tumores irressecáveis, ou na presença de células remanescentes de tumores grau I, grau II e baixo
grau. Indicase também para o tratamento de mastocitomas sistêmicos e para promover a citorredução de massas tumorais,
possibilitando, assim, a posterior excisão cirúrgica.
Em geral, a quimioterapia para mastocitomas macroscópicos não tem apresentado resultados satisfatórios, e as respostas
a longo prazo não têm sido demonstradas em experimentos controlados. Inúmeros estudos têm avaliado a taxa de resposta
dos mastocitomas a vários quimioterápicos em diferentes protocolos. Respostas parciais em até 78% dos cães com
mastocitoma têm sido relatadas, sugerindo que protocolos com associação de fármacos possam ser mais efetivos
comparados ao uso de um único agente.
Muitos estudos utilizam a vimblastina – alcaloide vegetal que inibe a polimerização de microtúbulos e,
consequentemente, impede a metáfase e mitose celular –, associada à prednisona, hormônio que atua em receptores
específicos e em células sensíveis, causando a cisão do DNA e inibindo a divisão celular (Tabela 50.2).
A prednisona não é mielossupressiva, contudo pacientes tratados com este fármaco podem desenvolver
hiperadrenocorticismo iatrogênico. Já a toxicidade da vimblastina, em cães, está relacionada com a dose e é representada
por alterações hematológicas, caracterizadas principalmente pela neutropenia com nadir em torno de 7 dias, além de
alterações gastrintestinais, neurológicas, dermatológicas e outras. Alguns estudos têm sugerido o aumento escalonado da
dose da vimblastina para 2,33, 2,67 e 3 mg/m
2 semanalmente, visando a aumentar a eficácia desse quimioterápico no
tratamento de mastocitomas caninos.
A eficácia da associação da vimblastina com a prednisona foi avaliada em cães com mastocitoma grau III após a
ressecção cirúrgica. Observouse, então, que cães sem metástases em linfonodos obtiveram tempo de sobrevida médio de
800 dias, enquanto pacientes que apresentavam comprometimento linfonodal, tiveram tempo de sobrevida médio de 481
dias após o diagnóstico. O benefício da utilização desse protocolo como terapia adjuvante em pacientes com mastocitoma
grau III já havia sido descrito anteriormente.
Outra combinação de fármacos também bastante utilizada é a vimblastina associada à prednisona e à ciclofosfamida
(Tabela 50.3). A ciclofosfamida, um agente alquilante, atua inibindo a síntese e a divisão do DNA, sendo um fármaco
antineoplásico ciclocelular inespecífico. Porém, esse quimioterápico pode causar efeitos colaterais hematológicos,
gastrintestinais, dermatológicos urológicos, caracterizados principalmente pela cistite hemorrágica estéril, entre outros.
Tabela 50.2 Protocolo quimioterápico de associação da vimblastina com a prednisona para o tratamento de
mastocitomas em cães.
Semana Vimblastina2mg/m
2
, IV Prednisona, VO
1
a
X 1 mg/kg
2
a
X 1 mg/kg
3
a
X 0,5 mg/kg
4
a
X
6
a
X
8
a
X
10
a
X
12
a
X
IV = viaintravenosa; VO = viaoral.
Tabela 50.3 Protocolo quimioterápico de associação da vimblastina com a prednisona e com a ciclofosfamida para o
tratamento de mastocitomas em cães.
Dia Vimblastina2mg/m
2
, IV Prednisona1mg/kg, VO(1 vez ao
dia)
Ciclofosfamida50mg/m
2
, VO(1 vez
ao dia)
1
o
X X
2
o
ao11
o
X
8
o
ao11
o
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