Observação:apartirdo12
odia, repetiroesquemadurante6 meses. VO = viaoral.
Alguns autores mostraram que a associação da vimblastina com a prednisona e ciclofosfamida apresentou melhores
resultados quando comparada a protocolos que utilizaram a prednisona isolada, a prednisona associada à vimblastina, a
lomustina isolada e a clorambucila associado a prednisolona em pacientes com doença avançada.
A lomustina é um fármaco bastante utilizado na terapia antineoplásica de pacientes com mastocitoma e pode ser utilizada
como agente único na dose de 60 a 90 mg/m
2
, a cada 21 dias, em um total de duas sessões, com o objetivo de promover
citorredução (quimioterapia neoadjuvante). Pode ser, também, utilizada em associação com a vimblastina (Tabela 50.4)
como terapia adjuvante ou neoadjuvante. A citorredução, alcançada com fármacos antineoplásicos, normalmente apresenta
resposta temporária com duração média de 40 a 70 dias, sendo indicada a intervenção cirúrgica nesse período.
A lomustina é um agente alquilante, que atua inibindo a síntese de DNA e RNA, sendo um quimioterápico ciclo celular
inespecífico, cujos principais efeitos colaterais estão relacionados com alterações hematológicas, caracterizadas
principalmente pela neutropenia com nadir em torno de 5 a 7 dias, além de alterações gastrintestinais, entre outras.
Alguns autores avaliaram a eficácia da associação da vimblastina com a lomustina em pacientes com mastocitoma graus
II e III, bem como a tolerância dos pacientes aos fármacos. Foi observado que o protocolo foi bem tolerado pelos pacientes
e mostrou resultado satisfatório no controle da doença, visto que a duração da resposta foi maior em comparação a outros
protocolos.
Outro protocolo utilizado para o mastocitoma em cães associa a vimblastina com a lomustina e prednisona (Tabela 50.5).
Observouse, então, que em 17 cães com mastocitomas irressecáveis houve resposta em 65% dos casos, sendo que cinco
pacientes apresentaram remissão completa e seis remissão parcial.
Tabela 50.4 Protocolo quimioterápico de associação da vimblastina com a lomustina para o tratamento de mastocitomas
em cães.
Dia Vimblastina2mg/m
2
, IV Lomustina60 a 90mg/m
2
, VO
1
o
X
15
o
X
IV = viaintravenosa; VO = viaoral.
Tabela 50.5 Protocolo quimioterápico de associação da vimblastina com a lomustina e prednisona para o tratamento de
mastocitomas em cães.
Semana Vimblastina 3,5mg/m
2
, IV Lomustina 70mg/m
2 Prednisona
1
a
X 2 mg/kg/SID/14dias
3
a
X 1 mg/kg/SID/14dias
5
a
X 1 mg/kg/SID/EDA
■
■
■
7
a
X
9
a
X
12
a
X
15
a
X
18
a
X
21
a
X
24
a
X
EDA = em diasalternados;SID = 1vezaodia.
A utilização de glicocorticoides como forma única de tratamento para o mastocitoma de cães ainda permanece
controversa com relação à indução de resistência a múltiplos fármacos. Os glicocorticoides produzem uma marcante
redução do número de mastócitos em mastocitomas e promovem alterações citoplasmáticas de vacuolização e aglutinação
de grânulos nas células remanescentes. A suscetibilidade dos mastocitomas poderia estar relacionada com a presença de
receptores glicocorticoides intracitoplasmáticos. Alguns autores observaram que a utilização da prednisona como único
fármaco no tratamento do mastocitoma foi capaz de induzir remissão parcial da neoplasia, contudo a duração da resposta
foi curta, visto que 81% dos pacientes apresentaram resposta máxima por 3 semanas.
Eletroquimioterapia
A eletroquimioterapia baseiase na associação do processo de eletroporação com aplicação de quimioterápicos visando a
potencializar seu efeito citotóxico. Sua eficácia como forma única de tratamento tem sido comparada à eficácia da exérese
cirúrgica isolada e sua utilização de forma adjuvante à intervenção cirúrgica incompleta tem mostrado resultados
promissores, uma vez que 85% dos pacientes tratados com as duas modalidades terapêuticas apresentaram tempo médio
livre da doença de 52,7 meses. Como efeito colateral à utilização dessa técnica, foi relatada apenas a ocorrência de edema
local em dois pacientes dos 28 tratados com essa modalidade terapêutica.
Inibidores dos receptores tirosinoquinase
Como citado anteriormente, mutações no protooncogene c KIT levarão à fosforilação constitutiva do receptor Kit,
cursando com a proliferação celular descontrolada. Além de seu envolvimento no processo de multiplicação celular, os
receptores tirosinoquinase estão envolvidos no processo de angiogênese, por meio dos fatores de crescimento endotelial e
fator de crescimento derivado de plaquetas. Visto que a participação do receptor tirosinoquinase Kit já foi demonstrada em
mastocitomas caninos, inúmeros estudos têm sido conduzidos no intuito de desenvolver fármacos que possam inibir esses
receptores.
Nesse contexto, foram desenvolvidos os inibidores dos receptores tirosinoquinase – fármacos que bloqueiam a ligação
da molécula de ATP ao receptor por meio de um mecanismo de inibição competitiva que impede a fosforilação e o envio de
sinais para proliferação celular e angiogênese. E já que a utilização desses fármacos também atuará no processo de
angiogênese, pacientes que não apresentam mutação no protooncogene cKIT podem beneficiarse da utilização desses
inibidores, contudo a resposta à terapia tende a ser inferior quando comparada à resposta daqueles pacientes que
apresentam a mutação em cKIT.
Alguns autores sugerem que esses fármacos sejam utilizados em casos de tumores resistentes a múltiplos fármacos,
tumores irressecáveis, tumores graus II e III avançados, presença de metástases, ocorrência de recidivas e como terapia de
resgate. As doses preconizadas são toceranib (Palladia®): 3,25 mg/kg, VO, em dias alternados; masitinib
(Kinavet®/Masivet®): 12,5 mg/kg, VO, 1 vez ao dia; e o imatinibe (Gleevec®): 5 a 10 mg/kg, VO uma vez ao dia.
Radioterapia
Em pacientes com mastocitoma, a radioterapia pode ser realizada previamente à cirurgia, no pósoperatório ou de forma
paliativa. Essa modalidade de tratamento foi extremamente efetiva na eliminação de remanescentes tumorais microscópicos
após excisão incompleta de mastocitomas graus I e II. Alguns autores descreveram resultados satisfatórios após a
■
1.
2.
3.
utilização da radioterapia em pacientes com mastocitoma grau II incompletamente excisados, visto que 94 a 97% desses
pacientes apresentaram 12 meses de sobrevida livre da doença. Resultados satisfatórios também já foram apontados em
mastocitomas grau III incompletamente excisados. É recomendado que a irradiação seja feita no local acometido pela
neoplasia e também no linfonodo regional, comprometido ou não, já que alguns autores relataram melhores resultados
quanto ao período livre de doença.
A radioterapia paliativa, por sua vez, também tem sido empregada no tratamento de cães com mastocitomas de grau
elevado não passíveis de excisão cirúrgica. Embora esse método possa resultar na melhora da qualidade de vida, não há
aumento significativo da sobrevida dos pacientes.
Alguns autores relatam a ocorrência de efeitos colaterais locais, como eritema, alopecia, hiperpigmentação e
espessamento da pele na região acometida, sem alterações mais graves compatíveis com a degranulação de mastócitos e
liberação de histamina.
Terapia de suporte
Pacientes diagnosticados com mastocitoma devem ser tratados previamente com fármacos que bloqueiem alguns ou todos
os efeitos decorrentes da liberação de histamina. Assim, os antagonistas dos receptores H1 (prometazina, difenidramina) e
os antagonistas dos receptores H2 (cimetidina, ranitidina e famotidina) podem ser utilizados de forma preventiva.
Alternativamente, o omeprazol pode ser empregado. Esse fármaco não é um antagonista H2 direto, mas inibe a bomba de
prótons das células parietais, necessária à secreção do ácido gástrico. O uso do sucralfato também é indicado para cães com
evidência de ulceração gastrintestinal. Esse agente reage com o ácido gástrico, formando uma substância altamente
condensada, viscosa e adesiva, que se adere às superfícies com ulcerações gástricas e duodenais. A barreira formada nesses
locais protege a úlcera das propriedades ulcerogênicas potenciais da pepsina, do ácido gástrico e da secreção biliar,
permitindo sua cicatrização. Em razão de o sucralfato interferir na absorção da cimetidina, tais fármacos devem ser
administrados separadamente, com intervalo mínimo de 2 h.
Referências bibliográficas
MACY, D. W. Canine mast cell tumors. Veterinary Clinics of North America: Small Animal Practice, v. 15, n. 4, p. 783803, 1985.
PATNAIK, A.; EHLER, W.; MACEWEN, E. Canine cutaneous mast cell tumor: morphologic grading and survival times in 83 dogs.
Veterinary Pathology, v. 21, p. 469474, 1984.
KIUPEL, M.; WEBSTER, J. D.; BAILEY, K. L. et al. Proposal of a 2tier histologic grading system for canine cutaneous mast cell
tumors to more accurately predict biological behavior. Veterinary Pathology, v. 48, n. 1, p. 147155, 2011.
Bibliografia
ABADIE, J.; AMARDEILH, M.; DELVERDIER, M. Immunohistochemical detection of proliferating cell nuclear antigen and Ki67 in
mast cell tumors from dogs. Journal of American Veterinary Medicine Association, v. 215, n. 11, p. 162934, 1999.
ABADIE, J.; CHRISTOPHE, J.; DELVERDIER, M. et al. Immunohistochemical detection of the oncoprotein KIT as a prognostic marker
in canine and feline mast cell tumor. 23
rd Meeting of the European Society of Veterinary Pathology, Padova, Italy, 2005.
AGARWAL, R.; CAREY, M.; HENNESSY, B. et al. PI3 K pathwaydirected therapeutic strategies in cancer. Current Opinion in
Investigational Drugs, v. 11, p. 615628, 2010.
AMAGAI, Y.; TANAKA, A.; MATSUDA, A. et al. The phosphoinositide 3kinase pathway is crucial for the growth of canine mast cell
tumors. Internal Medicine, v. 75, n. 6, p. 791793, 2013.
AYL, R.; COUTO, C.; HAMMER, A. et al. Correlation of DNA ploidy to histologic grade, clinical variables, and survival in dogs with
mast cell tumors. Veterinary Pathology, v. 29, p. 38690, 1992.
BAKERGABB, M.; HUNT, G. B.; FRANCE, M. P. Soft tissue sarcomas and mast cell tumours in dogs; clinical behaviour and response
to surgery. Australian Veterinary Journal, v. 81, p. 732780, 2003.
BLACKWOOD, L.; MURPHY, S.; BURACCO, P. et al. European consensus document on mast cell tumours in dogs and cats. Veterinary
and Comparative Oncology, v. 10, p. e1e29, 2012.
BOSTOCK, D. Neoplasms of the skin and subcutaneous tissues in dogs and cats. Brasilian Veterinary Journal, v. 142, p. 119, 1986.
BOSTOCK, D. E. The prognosis following surgical removal of mastocytomas in dogs. Journal of Small Animal Practice, v. 14, p. 2740,
1973.
CHEN, Y.; TAN, K. A.; PANG, L. Y. et al. The class I PI3 K/Akt pathway is critical for cancer cell survival in dogs and offers an
opportunity for therapeutic intervention. BMC Veterinary Research, v. 8, n. 73, p. 115, 2012.
COHEN, D.; REIF, J. S.; BRODEY, R. S. et al. Epidemiological analysis of the most prevalent sites and types of canine neoplasia
observed in a veterinary hospital. Cancer Research, v. 34, p. 28592868, 1974.
COUTO, C. G. Tumores de mastócitos em cães e gatos. NELSON R. W.; COUTO, C. G. Medicina Interna de Pequenos Animais, 3. ed.
Rio de Janeiro: Elsevier, p. 11091111, 2006.
DALECK, C. R.; ROCHA, N. S.; FURLANI, J. M. et al. Mastocitoma. In: DALECK, C. R.; DE NARDI, A. B.; RODASKI, S. Oncologia
em Cães e Gatos, 1. ed. São Paulo: Roca, p. 281292, 2008.
DOBSON, L. B.; GLOUCESTER, J. M. British Small Animal Veterinary Association, p. 16167, 2007.
FERIOLI, R. B.; NETO, R. T.; COSTA, S. S. et al. Relação da expressão de fatores de crescimento celular (IGF1) e (SCF) com fatores
prognósticos e o alvo da rapamicina em mamíferos (mTOR) em mastocitomas cutâneos. Pesquisa Veterinária Brasileira, v. 33, n. 4, p.
549556, 2013.
FERREIRA, M. G. P. A.; COSTA, M. T.; AMORIM, R. L. et al. Expressão proteica da via PI3 K/AKT/mTOR em mastocitomas caninos.
Dissertação (Metrado em Clínica Veterinária) – Faculdade de Ciências Agrárias e Veterinárias, Universidade Estadual Paulista “Júlio
de Mesquita Filho”, 2014.
FURLANI, J. M.; DALECK, C. R.; VICENTI, F. A. M. et al. Mastocitoma canino: estudo retrospectivo. Ciência Animal Brasileira, v. 9,
n. 1, p. 242250, 2008.
GIEGER, T. L.; THÉON, A. P.; WERNER, J. A. et al. Biologic behavior and prognostic factors for mast cell tumors of the canine muzzle:
24 cases (19902001). Journal of Veterinary Internal Medicine, v. 15, n. 5, p. 69792, 2003.
GINN, P. E.; FOX, L. E.; BROWER, J. C. et al. Immunohistochemical detection of p53 tumorsuppressor protein is a poor indicator of
prognosis for canine cutaneous mast cell tumors. Veterinary Pathology, v. 37, n. 1, p. 33 39, 2000.
GLEIXNER, K. V.; MAYERHOFER, M.; CERNYREITERER, S. et al. KITD816Vindependent oncogenic signaling in neoplastic cells
in systemic mastocytosis: role of Lyn and Btkactivation and disruption by dasatinib and bosutinib. Blood, v. 118, p. 18851898, 2011.
GOLDSCHMIDT, M. H.; HENDRICK, M. J. Tumors of the skin and soft tissues. In: MEUTEN, D.J. Tumors in Domestic Animals, 4. ed.
Ames: Iowa State, p. 105109, 2002.
GOVIER, S. M. Principles of treatment for mast cell tumors. Clinical Techniques in Small Animal Practice, v. 18, n. 2, p. 103106, 2003.
HAHN, K. A.; KING, G. K.; CARRERAS, J. K. Efficacy of radiation therapy for incompletely resected gradeIII mast cell tumors in dogs
31 cases (1987–1998). Journal of American Veterinary Medical Association, v. 224, p. 7982, 2004.
HAHN, K. A.; OGILVIE, G.; RUSK, T. et al. Masitinib is safe and effective for the treatment of canine mast cell tumors. Journal of
Veterinary Internal Medicine, v. 22, p. 13011309, 2008.
HOTTENDORF, G.; NIELSEN, S. Pathologic report of 29 necropsies on dogs with mastocytoma. Veterinary Pathology, v. 5, p. 102121,
1968.
KIM, M. S.; RADINGER, M.; GILFILLAN, M. The multiple roles of phosphoinositide 3kinase in mast cell biology. Trends in
Immunology, v. 29, p. 493501, 2008.
KIUPEL, M.; WEBSTER, J. D.; KANEENE, J. B. et al. The use of kit and tryptase expression patterns as prognostic tools for canine
cutaneous mast cell tumor. Veterinary Pathology, v. 41, p. 371377, 2004.
KIUPEL, M.; WEBSTER, J. D.; MILLER, R. A. et al. Impact of tumour depth, tumour location and multiple synchronous masses on the
prognosis of canine cutaneous mast cell tumours. Journal of Veterinary Medicine, v. 52, p. 280286, 2005.
LADUE, T.; PRICE, G. S.; DODGE, R. et al. Radiation therapy for incompletely resected canine mast cell tumors. Veterinary Radiology
and Ultrasound, v. 39, p. 5762, 1998.
LOMBARD, L.; MOLONEY, J. Experimental transmission of mast cell sarcoma in dogs. Federation Proceedings, v. 18, p. 490495, 1959.
LONDON, C.; KISSEBERTH, W.; GALLI, S. et al. Expression of stem cell factor receptor (ckit) by the malignant mast cells from
spontaneous canine mast cell tumours. Journal of Comparative Pathology, v. 115, p. 399414, 1996.
LONDON, C. A.; SEGUIN, B. Mast cell tumors in the dog. Veterinary Clinics of Small Animal, v. 33, p. 473489, 2003.
LONDON, C. A.; THAMM, D. H. Mast cell tumors. In: WITHROW e MacEWEN’S. Small Animal Oncology. 5. ed. China: Saunders
Elsevier, p. 335355, 2013.
MA, P.; MALI, R. S.; MUNUGALAVADLA, V. et al. The occurrence of mast cell tumors in young Sharpeis. Journal of Veterinary
Diagnostic Investigation, v. 7, p. 360363, 1995.
MORINI, M.; BETTINI, G.; PREZIOSI, R. et al. Ckit gene product (CD117) immunoreactivity in canine and feline paraffin sections.
Journal Histochemistry and Cytochemistry, v. 52, n. 5, p. 705708, 2004.
MULLINS, M.; DERNELL, W.; WITHROW, S. et al. Evaluation of prognostic factors associated with outcome in dogs with multiple
cutaneous mast cell tumors treated with surgery with and without adjuvant treatment: 54 cases (19982004). Journal of the American
Veterinary Medical Association, v. 228, n. 1, p. 9195, 2006.
NORTHRUP, N.; HARMON, B.; GIEGER, T. et al. Variation among pathologists in histologic grading of canine cutaneous mast cell
tumors. Journal of Veterinary Diagnostic Investigation, v. 17, p. 24548, 2005.
O’CONNELL, K.; THOMPSON, M. Evaluation of prognostic indicators in dogs with multiple, simultaneously occuring cutaneous mast
cell tumours: 63 cases. Veterinary Comparative Oncology, v. 11, n. 1, p. 5162, 2011.
PINCZOWSKI, P.; NETO, R. T.; FABRIS, V. E. et al. Mastocitoma cutâneo canino: variação entre observadores na graduação
histopatológica. Clínica Veterinária, n. 77, p. 7678, 2008.
PREZIOSI, R.; MORINI, M.; SARLI, G. Expression of the KIT protein (CD117) in primary cutaneous mast cell tumors of the dog. Journal
of Veterinary Diagnostic Investigation, v. 16, p. 554561, 2004.
PREZIOSI, R.; SARLI, G.; PALTRINIERI, M. Multivariate survival analysis of histological parameters and clinical presentation in
canine cutaneous mast cell tumours. Veterinary Research Communications, v. 31, p. 287296, 2007.
RECH, R. R.; GRAÇA, D. L.; KOMMERS, G. D. et al. Mastocitoma Cutâneo Canino. Estudo de 45 casos. Arquivo Brasileiro de
Medicina Veterinária e Zootecnia, v. 56, n. 4, p. 441448, 2004.
REGUERA, M.; RABANAL, R.; PUIGDEMONT, A. et al. Canine mast cell tumors express stem cell factor receptor. American Journal
of Dermatopathology, v. 22, n. 1, p. 4954, 2000.
RIVA, F.; BRIZZOLA, S.; STEFANELLO, D. et al. A study of mutations in the cKIT gene of 32 dogs with mastocytoma. Journal of
Veterinary Diagnostic Investigation, v. 17, p. 385388, 2005.
RODRIGUEZ, S.; FADLALLA, K.; GRAHAM, T. et al. Immunohistochemical evaluation of AKT protein activation in canine mast cell
tumours. Journal of Comparative Pathology, v. 147, n. 23, p. 171176, 2012.
ROMANSIK, E.; REILLY, C.; KASS, P. et al. Mitotic index is predictive for survival for canine cutaneous mast cell tumors. Veterinary
Pathology, v. 44, p. 335341, 2007.
SAKAI, H.; NODA, A.; SHIRAI, N. et al. Proliferative activity of canine mast cell tumours evaluated by bromodeoxyuridine
incorporation and ki67 expression. Journal of Comparative Pathology, v. 127, p. 233238, 2002.
SCASE, T.J.; EDWARDS, D.; MILLER, J. et al. Canine mast cell tumors: correlation of apoptosis and proliferation markers with
prognosis. Journal of Veterinary Internal Medicine, v. 20, p. 151158, 2006.
SCOTT, M. A.; STOCKHAM, S. L. Basophils and mast cells. In: FELDMAN, B. F.; ZINKL, J. G; JAIN, N. C. Schalm’s Veterinary
Haematology. 5. ed. Philadelphia: Lippincott Williams &Wilkins, p. 308315, 2000.
SÉGUIN, B.; BESACON, M.; MCCALLAN, J. et al. Recurrence rate, clinical outcome, and cellular proliferation indices as prognostic
indicators after incomplete surgical excision of cutaneous grade ii mast cell tumors: 28 dogs (19942002). Journal of Veterinary
Internal Medicine, v. 20, p. 933940, 2006.
SÉGUIN, B.; LEIBMAN, N.; BREGAZZI, V. et al. Clinical outcome of dogs with gradeII mast cell tumors treated with surgery alone:
55 cases (19961999). Journal of American Veterinary Medicine Association, v. 218, n. 7, p. 11201123, 2001.
SFILIGOI, G.; RASSNICK, K.; SCARLETT, J. et al. Outcome of dogs with mast cell tumors in the inguinal or perineal region versus
other cutaneous locations: 124 cases (19902001). Journal of American Veterinary Medicine Association, v. 226, n. 8, p. 13681374,
2005.
SHIN, J.; PAN, H.; ZHONG, X. P. Regulation of mast cell survival and function by tuberous sclerosis complex 1. Blood, v. 119, p. 3306
3314, 2012.
SIMÕES, J.; SCHONING, P. Canine mast cell tumors: a comparison of staining techniques. Journal of Veterinary Diagnostic
Investigation, v. 6, p. 458465, 1994.
STREFEZZI, R. F; KLEEB, S. R; XAVIER, J. G et al. Avaliação da proliferação celular como indicador prognóstico para mastocitomas
cutâneos caninos. Pesquisa Veterinária Brasileira, v. 30, n. 7, p. 559565, 2010.
STREFEZZI, R. F; KLEEB, S.R; XAVIER, J. G. et al. Prognostic indicators for mast cell tumours. Brazilian Journal of Veterinary
Pathology, v. 2, n. 2, p. 110121, 2009.
STREFEZZI, R.; XAVIER, J.; CATÃODIAS, J. Morphometry of canine cutaneous mast cell tumors. Veterinary Pathology, v. 40, p. 268
275, 2003.
TAKEUCHI, Y.; FUJINO, Y.; WATANABE, M. et al. Aberrant autophosphorylation of cKIT receptor in canine mast cel tumor cell lines.
Veterinary Immunology and Immunopathology, v. 137, n. 34, p. 208216, 2010.
THAMM, D. H.; MAULDIN, E. A.; VAIL, D. M. Prednisone and vinblastine chemotherapy for canine mast cell tumor–41 cases. Journal
of Veterinary Internal Medicine, v. 13, p. 491497, 1999.
THAMM, D.; TUREK, M.; VAIL, D. Outcome and prognostic factors following adjuvant prednisone/vinblastine chemotherapy for highrisk canine mast cell tumour: 61 cases. Journal of Veterinary Medicine Science, v. 68, n. 6, p. 581587, 2006.
THAMM, D.; VAIL, D. Mast cell tumors. Withrow & MacEwen’S. Small Animal Oncology. Philadelphia: WB Saunders Company, p. 261
282, 2001.
THAMM, D.; VAIL, D. Mast cell tumors. Withrow & MacEwen’S. Small Animal Clinical Oncology. St Louis: Saunders Elsevier, p. 402
24, 2007.
WEBSTER, J. D.; KIUPEL, M.; YUZBASIYANGURKAN, V. Evaluation of the kinase domain of cKIT in canine cutaneous mast cell
tumors. BMC Cancer, v. 6, p. 85, 2006.
WEBSTER, J. D.; YUZBASIYANGURKAN, V.; MILLER, R. A. et al. Cellular proliferation in canine cutaneous mast cell tumors:
associations with cKIT and its role in prognostication. Veterinary Pathology, v. 44, p. 298308, 2007.
WELLE, M. M.; BLEY, C. R.; HOWARD, J. et al. Canine mast cell tumours: a review of the pathogenesis, clinical features, pathology
and treatment. Veterinary Dermatology, v. 19, p. 321339, 2008.
Introdução
Os histiócitos são células que apresentam um precursor medular CD34+ em comum e se diferenciam em dois grandes
grupos: células dendríticas e macrófagos. As células dendríticas têm como função a apresentação de antígenos aos
linfócitos T. Podem ser subdivididas em células dendríticas de Langerhans, localizadas no epitélio da pele e dos tratos
respiratório, reprodutor e alimentar, e células dendríticas intersticiais, localizadas na região perivascular da maioria dos
órgãos, com exceção do sistema nervoso central, no qual estão restritas às leptomeninges e ao plexo coroide. Os
macrófagos, por sua vez, têm como principal função a fagocitose de partículas inertes, restos celulares e microrganismos.
Os distúrbios histiocíticos abrangem um amplo espectro de enfermidades caracterizadas por variados comportamentos
biológicos. Cães e gatos podem manifestar desde lesões não neoplásicas reacionais até neoplasias benignas e tumores
malignos altamente agressivos. Em cães, as células dendríticas de Langerhans podem originar o histiocitoma e a
histiocitose de células de Langerhans, que compreendem uma forma disseminada da doença (Tabelas 51.1 e 51.2). Em
gatos, as células dendríticas de Langerhans podem originar a histiocitose pulmonar de células de Langerhans. As células
dendríticas intersticiais são responsáveis pela maioria dos distúrbios histiocíticos em cães e gatos, incluindo a histiocitose
reativa canina, o sarcoma histiocítico e a histiocitose progressiva felina. Os macrófagos geralmente estão associados a
distúrbios agressivos, como o sarcoma histiocítico de macrófagos.
Histiócitos e diferenciação histiocítica
Diversas citocinas e fatores de crescimento influenciam no desenvolvimento e na diferenciação dos histiócitos. O
crescimento das células dendríticas é influenciado pelo fator de crescimento estimulante de colônias granulocítica e
macrofágica, FLT3, stem cell fator, fator de necrose tumoral α, interleucina4 e fator de crescimento de transformação β1.
O desenvolvimento e a diferenciação de macrófagos são influenciados pelo fator de crescimento estimulante de colônias
granulocítica e macrofágica e pelo fator de crescimento estimulante de colônia de macrófagos.
O desenvolvimento de anticorpos monoclonais direcionados à marcação de células dendríticas e macrófagos permitiu a
identificação dessas células em tecidos de cães e gatos e, consequentemente, o diagnóstico dos distúrbios histiocíticos
(Tabela 51.3).
Em razão da sua principal função – de apresentação de antígenos aos linfócitos T –, as células dendríticas expressam
molécula de CD1a que, com o complexo maior de histocompatibilidade (MHC classes I e II), são responsáveis pela
apresentação de peptídios, lipídios e moléculas glicolípidicas ao linfócito T. As moléculas de CD1a são mais específicas
para as células dendríticas, enquanto o MHC é amplamente expresso em uma variedade de células.
Tabela 51.1 Principais distúrbios histiocíticos em cães.
Histiócito Distúrbio
CéluladendríticadeLangerhans Histiocitoma
HistiocitosedecélulasdeLangerhans
Céluladendríticaintersticial Histiocitosereativa
Sarcoma histiocítico
Macrófago Sarcoma histiocítico hemofágico
Tabela 51.2 Principais distúrbios histiocíticos em gatos.
Histiócito Distúrbio
CéluladendríticadeLangerhans HistiocitomapulmonardecélulasdeLangerhans
Céluladendríticaintersticial Histiocitoseprogressivafelina
Sarcoma histiocítico
Macrófago Sarcoma histiocítico hemofágico
Tabela 51.3 Principais marcadores imunohistoquímicos utilizados no diagnóstico dos distúrbios histiocíticos.
Anticorpo Histiocitoma Histiocitose
reativa
Sarcoma
histiocítico
Sarcoma
histiocítico
hemofágico
CD18 + + + +
E-caderina + – – –
CD1a* + + + – oubaixa
expressão
MHCII + + + +
Thy-1(CD90) – + – –
CD11c* + + + –
CD11d – – – +
*Realizadoapenasem material congelado.
O complexo de βintegrinas (CD11/CD18) é importante no processo de adesão celular e está expresso em todos os
leucócitos. São moléculas heterodiméricas que consistem de uma única subunidade β (CD18 ou β2) e quatro subunidades
CD11 (CD11a, CD11b, CD11c e CD11d). O CD18/CD11c é expresso em células dendríticas intersticiais e de Langerhans.
Macrófagos expressam CD11b ou CD11d, sendo este último específico para macrófagos residentes em sítios
hematopoéticos, como a polpa vermelha esplênica e a medula óssea. CD11d é um marcador específico para sarcomas
histiocíticos hemofágicos oriundos de macrófagos. Uma parcela de células dendríticas intersticiais da derme também
expressa CD11b.
O complexo de β2 integrinas também é detectado em tecidos felinos, porém anticorpos monoclonais específicos para
CD11a e CD11c ainda não estão disponíveis para a espécie. CD11b e CD11d são detectados em reações cruzadas utilizando
anticorpos caninos. O CD18 canino e felino é detectado por anticorpos espécieespecíficos e pode ser utilizado em tecido
parafinado, o que facilita a utilização no estudo dos distúrbios histiocíticos. O CD11b e o CD11c estão disponíveis apenas
em material congelado.
As células dendríticas de Langerhans se diferem das células dendríticas intersticiais da derme pela expressão de Ecaderina e por serem negativas a Thy1 (CD90), que é um marcador positivo para células dendríticas intersticiais reativas.
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Distúrbios histiocíticos em cães
Histiocitoma cutâneo
Incidência e comportamento natural
Os histiocitomas são neoplasias benignas originárias de células de Largerhans comumente diagnosticadas em cães. São
tumores dinâmicos que apresentam rápido crescimento seguido de regressão espontânea em 1 a 4 meses. Esta regressão
está associada à imunidade antitumoral mediada por linfócitos, entretanto os fatores que determinam o início da regressão
tumoral permanecem desconhecidos. Estudos recentes sugerem que a redução da expressão da Ecaderina está associada à
infiltração linfoide e consequente regressão dos tumores.
Essas neoplasias afetam preferencialmente cães jovens, com menos de 3 anos de idade, entretanto podem se desenvolver
em cães de qualquer faixa etária. As raças que apresentam maior risco para o desenvolvimento dessa neoplasia são Boxer,
Bulldog, Doberman Pinscher, Labrador Retriever, Rottweiler, Cocker Spaniel, Schnauzer e Scottish Terrier.
Sinais clínicos
Os histiocitomas apresentamse como nódulos isolados, alopécicos, bem circunscritos, de 0,2 a 3 cm de diâmetro, de
consistência firme, coloração rósea ou avermelhada e abrangência epidermodermal. Podem estar associados à ulceração
cutânea e inflamação peritumoral. Em virtude de sua aparência, os histiocitomas são descritos como tumores com aspecto
de botão, que se localizam preferencialmente em região de cabeça, pavilhão auricular, pescoço e membros (Figura 51.1).
A ocorrência de histiocitomas múltiplos é também denominada histiocitose de células de Langerhans. É caracterizada
pelo envolvimento da pele, dos linfonodos e, raramente, dos órgãos internos. Nesses casos, as lesões podem persistir por
mais de 10 meses, antes da regressão espontânea. Um estudo revelou predisposição da raça Sharpei ao desenvolvimento
dessa forma da doença.
Diagnóstico
A biopsia aspirativa com agulha fina, seguida de avaliação citopatológica, frequentemente confere o diagnóstico presuntivo
dos histiocitomas cutâneos. Avaliação histopatológica e imunohistoquímica podem ser necessárias em histiocitomas
disseminados ou tumores que não tenham regredido espontaneamente. A aparência histológica dos histiocitomas é
extremamente variável, dependendo do tempo de evolução do tumor e do grau de inflamação secundária. Figuras mitóticas
são numerosas, entretanto, atipia nuclear e formas multinucleadas são raras. Densos agregados de plasmócitos e linfócitos
maduros são comumente observados. As células de Langerhans expressam CD1a, MHC II, CD11c e Ecaderina. A
imunomarcação para Thy1 e CD4 é negativa.
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Figura 51.1 Apresentação clínica do histiocitoma cutâneo. Nódulo alopécico, bem circunscrito, eritematoso, localizado em
lábio inferior de cão da raça Bernese Mountain Dog (A) e em membro pélvico de cão da raça Boxer (B).
Tratamento e prognóstico
A observação sem tratamento pode ser indicada para a maior parte dos histiocitomas, em virtude de sua capacidade
dedescartar o envolvimento sistêmico regressão espontânea. Terapias imunossupressoras, incluindo o uso de
corticosteroides, são contraindicadas por prejudicarem a regressão tumoral mediada por linfócitos. A excisão cirúrgica ou a
criocirurgia podem ser recomendadas em tumores que estejam promovendo desconforto ao paciente. O prognóstico dos
histiocitomas é bom, exceto nos casos de histiocitose de células de Langerhans que eventualmente não regridem
espontaneamente e podem proporcionar complicações no manejo de extensas áreas de ulceração tumoral.
Histiocitose reativa
A histiocitose reativa caracterizase pela proliferação não neoplásica de células dentríticas intersticiais. De acordo com a
localização das lesões, é classificada em histiocitose cutânea (HC) e histiocitose sistêmica (HS). A etiopatogenia dessas
afecções permanece desconhecida, entretanto acreditase na ocorrência de um desequilíbrio nos mecanismos de resposta do
sistema imune.
Histiocitose reativa cutânea
Incidência e comportamento natural
A HC foi descrita em 1986 como um distúrbio proliferativo de histiócitos caracterizado pelo desenvolvimento de nódulos,
placas, úlceras ou crostas na pele e no tecido subcutâneo, sem envolvimento sistêmico. A idade dos pacientes afetados pode
variar entre 2 e 11 anos, sem predisposição sexual. Um estudo realizado em 32 cães sugeriu maior incidência da
histiocitose reativa em cães das raças Golden Retriever, Dogue Alemão e Boiadeiro das Flandres.
Sinais clínicos
A HC pode apresentarse como lesões isoladas (Figura 51.2) ou multifocais (Figura 51.3), localizadas em cabeça, pavilhão
auricular, plano nasal, mucosa nasal, membros, escroto e tronco. As lesões, por sua vez, podem apresentarse como
nódulos, placas, úlceras ou crostas, de crescimento lento ou acelerado. Estudo recente revelou que 10 dos 32 cães avaliados
apresentavam lesões envolvendo as narinas ou o plano nasal, sendo estas acompanhadas por edema, eritema,
despigmentação e respiração estertorosa.
Diagnóstico
O diagnóstico da histiocitose cutânea é estabelecido mediante o histórico do paciente, os sinais clínicos e a avaliação
histopatológica e imunohistoquímica das lesões. Os principais diagnósticos diferenciais incluem histiocitoma, linfoma
cutâneo, mastocitoma e enfermidades piogranulomatosas. Na avaliação histopatológica, observase um infiltrado de
grandes histiócitos difusamente dispersos na derme, acompanhados por neutrófilos e linfócitos. Figuras de mitose são
ocasionais. Na avaliação imunohistoquímica, as células dendríticas intersticiais expressam CD1a, CD11c, MHCII, Thy1
e CD4, mas são negativas para Ecaderina. Frente ao diagnóstico histopatológico e imunohistoquímico de histiocitose
reativa, devem ser realizados exames complementares, incluindo hemograma, perfil bioquímico sérico, radiografia de tórax
e ultrassonografia abdominal, para descartar o envolvimento sistêmico (HS).
Figura 51.2 Histiocitose cutânea reativa em cão. Lesão nodular, eritematosa, alopécica, localizada em narina direita.
Imagem cedida por Marconi Rodrigues de Farias.
Figura 51.3 Histiocitose cutânea reativa em cão da raça Golden Retriever. A. Lesão alopécica, bem circunscrita, localizada
em região de face. B. Múltiplas placas eritematosas, disseminadas em região do tronco.
Tratamento e prognóstico
Existem poucos relatos que avaliam a resposta ao tratamento da histiocitose cutânea. Ocasionalmente, alguns animais
podem apresentar regressão espontânea das lesões. A excisão cirúrgica proporciona resultados satisfatórios em um número
limitado de animais, sendo frequente o surgimento de novas lesões.
Em razão do fato de ser um distúrbio no sistema imune, o uso de corticosteroides sistêmicos acompanha índices de
remissão em cerca de 50% dos casos. A maioria dos animais tratados com prednisona oral necessitam de terapias de
manutenção a longo prazo, para que não ocorram recidivas. As doses utilizadas de prednisona variam de 0,5 a 2 mg/kg a
cada 24 h.
Fármacos imunossupressores, como azatioprina e ciclosporina, são recomendados em lesões refratárias a
corticosteroides, ou cães com efeitos deletérios associados ao uso prolongado de prednisona oral. Esses fármacos podem
ser associados a ácidos graxos essenciais e vitamina E. Um relato de caso de histiocitose cutânea em um cão, da raça
Cocker Spaniel, de 12 anos de idade, apresentando lesões nodulares, alopécicas, eritematosas e ulceradas, localizadas em
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região interdigital, revelou remissão completa com terapia com cliclosporina oral, na dose de 5 mg/kg a cada 24 h, durante
6 meses. O paciente não apresentou efeitos colaterais com o tratamento.
Estudo recente demonstrou resposta terapêutica satisfatória com o uso de tetraciclina e niacinamida, na dose de 250 mg a
cada 8 h, para cães com peso inferior a 10 kg, ou na dose de 500 mg a cada 8 h, para cães com peso superior a 10 kg.
Estudos anteriores revelaram que a associação de tetraciclina e niacinamida garante efeitos imunorreguladores. Os efeitos
colaterais associados a essa terapia incluem anorexia, letargia, vômito e diarreia.
O prognóstico da histiocitose cutânea é reservado em virtude do elevado índice de recorrência das lesões e da
necessidade de terapia imunossupressora a longo prazo. Entretanto, o índice de óbito associado à enfermidade é
extremamente baixo.
Histiocitose reativa sistêmica
Incidência e comportamento natural
A HS é um distúrbio histiocítico proliferativo de ocorrência incomum em cães. A principal diferença da histiocitose
sistêmica em relação à histiocitose cutânea é o envolvimento simultâneo de múltiplos órgãos. As lesões são observadas
comumente na pele e no tecido subcutâneo, nas membranas mucosas, nas pálpebras, na esclera, nos linfonodos, no pulmão,
no baço, no fígado e na medula óssea. A HS manifestase preferencialmente em cães com idade entre 3 e 9 anos e das raças
Rottweiler, Golden Retriever e Bernese Mountain Dog.
Sinais clínicos
Os sinais clínicos variam de acordo com os órgãos afetados e a gravidade da doença. Anorexia, letargia, perda de peso,
linfonodomegalia, conjuntivite e dispneia são comumente associadas a nódulos, placas ou úlceras cutâneas.
Diagnóstico
As lesões cutâneas da histiocitose sistêmica são histologicamente semelhantes às lesões da histiocitose reativa cutânea, o
mesmo ocorrendo com o painel imunohistoquímico. A aparência das lesões em outros órgãos consiste da proliferação
perivascular de grandes histiócitos associada a infiltrado de linfócitos, neutrófilos e eosinófilos. O diagnóstico definitivo é
estabelecido mediante os sinais clínicos e achados de exames complementares compatíveis com envolvimento sistêmico.
Anemia, trombocitopenia, monocitose e linfopenia são frequentemente relatadas.
Tratamento e prognóstico
As lesões associadas à histiocitose sistêmica raramente apresentam regressão espontânea. Terapias isoladas com
corticosteoides aparentemente são ineficazes a longo prazo. Já o uso de azatioprina ou ciclosporina proporcionou resposta
satisfatória em alguns animais. Porém, um estudo demonstrou indução de remissão em apenas 6 de 26 cães com
histiocitose sistêmica tratados com ciclosporina sistêmica ou doxorrubicina. Lesões oculares podem responder
favoravelmente à terapia tópica com ciclosporina A (0,2 a 1%). O prognóstico da HS é desfavorável em decorrência dos
episódios alternados de resposta terapêutica à recidiva dos sinais clínicos. Alguns animais, portanto, não respondem
favoravelmente às terapias imunossupressoras.
Sarcoma histiocítico
Incidência e etiologia
O sarcoma histiocítico é uma neoplasia maligna derivada de células dendríticas intersticiais. Outra forma da doença,
oriunda de macrófagos, é denominada sarcoma histiocítico hemofágico. O sarcoma histiocítico foi descrito primeiro em
cães da raça Bernese Mountain Dog, sendo sugerida uma associação familiar pela identificação de herança poligênica nessa
raça. Além dos Berneses, raças como Rottweiler, Golden Retriever e FlatCoated Retriever são predispostas ao
desenvolvimento dessa neoplasia. Os sarcomas histiocíticos acometem preferencialmente cães de meiaidade a idosos,
porém já foram descritos em pacientes com menos de 3 anos.
Em um levantamento de dados realizado na Holanda sobre a causa de óbito de 1.092 cães da raça Bernese Mountain Dog
e 536 da raça FlatCoated Retriever, foi observado que o câncer foi o responsável por 55,1% e 63,8% dos óbitos nessas
duas raças respectivamente, e que o sarcoma histiocítico representou 64,4% dos casos de câncer em Bernese Mountain Dog
e 46,4% em FlatCoated Retriever.
Estudos recentes envolvendo cães das raças Bernese Mountain Dog e Flat Coated Retriever apontaram anormalidades
em importantes genes supressores de tumor, como o PTEN, o RB1 e o CDKN2A/B, que também são descritos em
sarcomas histiocíticos humanos e podem participar com outros genes do desenvolvimento tumoral.
Comportamento natural
Em razão da ampla distribuição das células dendríticas intersticiais no organismo, os sarcomas histiocíticos podem se
desenvolver em quase todos os tecidos. A forma de apresentação da doença pode ser localizada (originada em um único
órgão, com focos solitários ou múltiplos) (Figura 51.4) ou disseminada (com envolvimento de múltiplos órgãos).
Antigamente, utilizavase o termo histiocitose maligna para descrever a forma disseminada da doença, entretanto o termo
mais aceito atualmente é sarcoma histiocítico disseminado.
Os principais órgãos acometidos por essa neoplasia são baço, linfonodos, fígado, pulmão, medula óssea, pele,
subcutâneo, musculatura esquelética, cérebro e região articular de ossos longos, embora existam relatos de envolvimento
do estômago, pâncreas, mediastino, cavidade nasal, cavidade oral, testículo, rins, próstata, glândulas adrenais e olhos. Em
relação à forma localizada da doença, esta parece ser mais comum em tecido subcutâneo de membros (Figuras 51.4 e 51.5),
enquanto a forma disseminada da doença ocorre mais comumente em baço, fígado, medula óssea, linfonodos e pulmão e
pele (Figura 51.6). Os índices de metástase variam entre 70 e 91% e o envolvimento linfonodal é um evento frequente em
virtude da capacidade circulante das células dendríticas intersticiais durante a apresentação de antígeno nos linfonodos
(Figura 51.7).
O sarcoma histiocítico em sistema nervoso central pode ser primário ou consequência de metástase de sarcoma
histiocítico disseminado. Como as células dendríticas intersticiais do sistema nervoso são restritas às meninges e ao plexo
coroide, esses tumores em geral se originam nas leptomeninges e se estendem para o cérebro. Geralmente, as lesões são
focais, apresentandose como massas solitárias subdurais; menos comumente, apresentamse como infiltrado difuso nas
meninges. Os sarcomas histiocíticos primários do sistema nervoso central (SNC) raramente causam metástases
extracranianas, porém é possível ocorrer metástase em SNC de sarcomas histiocíticos extracranianos. Na avaliação de 177
casos de neoplasias intracranianas secundárias, foi relatada a ocorrência de sete sarcomas histiocíticos. Em um trabalho
publicado sobre sarcomas histiocíticos em SNC, a raça Welsh Corgi Pembroke foi a mais predisposta (7/15 animais),
porém, em dados de revisão da Universidade de Davis, com mais de 70 casos de sarcoma histiocítico primário de SNC,
esta raça não foi representada.
Figura 51.4 Sarcoma histiocítico localizado na face plantar dos dígitos do membro pélvico de cão da raça Dobermann.
O sarcoma histiocítico articular geralmente é uma forma localizada da doença, que acomete a região intraarticular ou
periarticular de ossos apendiculares (Figura 51.8). As articulações do joelho e cotovelo são as mais afetadas, seguidas pela
articulação coxofemoral. Foi sugerida uma associação entre doenças articulares prévias e o desenvolvimento de sarcomas
histiocíticos neste local em cães da raça Bernese Mountain Dog. Em estudo retrospectivo com 35 casos de tumores
articulares, o sarcoma histiocítico representou 51,4% dos tumores nessa localização e os cães da raça Rottweiler foram os
mais prevalentes.
A ocorrência de sarcomas histiocíticos ósseos também é relatada. Um estudo avaliou 19 casos de envolvimento ósseo,
sendo que 15 animais apresentavam a forma disseminada e 4, a forma localizada da doença. As raças Rottweiler e Golden
Retriever foram as mais predispostas e as localizações mais frequentes foram as regiões periarticular, vertebral, úmero
proximal e costela.
Figura 51.5 Sarcoma histiocítico localizado em membro pélvico de cão sem raça definida. A. Massa envolvendo toda a
circunferência e extensão do membro pélvico, com área de ulceração na superfície craniolateral. B. Aspecto macroscópico
da face medial do membro pélvico acometida pelo tumor.
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Figura 51.7 Sarcoma histiocítico em cão. A. Radiografia abdominal revelando uma massa em região de retroperitônio com
envolvimento de linfonodo, em cão com diagnóstico de sarcoma histiocítico. B. Linfonodo (seta) e massa em região de
retroperitônio.
Figura 51.8 Sarcoma histiocítico articular em cão da raça Rottweiler. A. Aumento de volume na articulação fêmurotíbiopatelar. B. Aspecto macroscópico da lesão no exame de necropsia.
O envolvimento ocular em casos de sarcoma histiocítico foi avaliado em estudo envolvendo 26 casos, dos quais 11
apresentavam sinais sistêmicos da doença. As raças Rotweiller, Golden Retriever e Labrador Retriever foram as mais
acometidas pela doença. A presença de massa intraocular visível foi constatada em 10 dos 26 pacientes avaliados.
Sinais clínicos
Os sinais clínicos dos sarcomas histiocíticos costumam ser inespecíficos, incluindo anorexia, perda de peso e apatia. A
presença de linfadenomegalia é comum e muitas vezes pode ocorrer em sítios distantes do tumor primário. Outros sinais
clínicos são dependentes dos órgãos acometidos pela doença e do grau de infiltração tumoral.
Animais com envolvimento pulmonar geralmente apresentam tosse e dispneia. Sarcomas histiocíticos em SNC levam ao
desenvolvimento de convulsões, incoordenação e paralisia. Sinais de dor e claudicação são observados nos pacientes com
localização articular ou periarticular. Nos sarcomas histiocíticos ósseos, os sinais variam desde dor e claudicação até o
desenvolvimento de paralisia, quando ocorrem o acometimento vertebral e a compressão medular concomitante.
Os principais sinais clínicos descritos nos casos de sarcoma histiocítico intraocular foram exoftalmia, buftalmia, hifema,
cegueira, massas intraoculares, dor, secreção ocular, edema corneal, aumento da pressão intraocular, blefaroespasmo e
hiperemia conjuntival.
Diagnóstico
O diagnóstico do sarcoma histiocítico pode ser obtido por meio de achados citológico e histopatológico, entretanto o
diagnóstico definitivo em tumores pleomórficos, que têm características semelhantes às de carcinomas e neoplasias de
células redondas, necessita de avaliação imunohistoquímica.
As células dos sarcomas histiocíticos geralmente são grandes, mononucleares e associadas à presença de células gigantes
multinucleadas. Apresentam anisocitose e anisocariose marcantes, os núcleos são redondos, ovais com nucléolo
proeminente, citoplasma moderado a abundante, levemente basofílico e vacuolizado. A presença de inúmeras figuras de
mitose e de figuras de mitose atípicas é comum. Algumas lesões podem se apresentar com células fusiformes, isoladas ou
combinadas com células mononucleares e células gigantes multinucleadas.
Os histiócitos neoplásicos expressam moléculas características das células dendríticas, como CD1a e MHC de classes I
e II, que são moléculas responsáveis pela apresentação de peptídios, lipídios e glicolipídios para os linfócitos T. Além dos
marcadores já citados, ocorre a expressão de CD11c/CD18, importantes moléculas de adesão no processo de apresentação
de antígenos. A marcação de CD18 é comum a todos os leucócitos, embora em diferentes graus de marcação, portanto fazse necessário excluir a origem linfoide de células marcadas com CD18 por meio da marcação com anticorpos mais
específicos para linfócitos, como CD3, CD79a e CD20.
Outro marcador imunohistoquímico recentemente avaliado para sarcomas histiocíticos foi o CD204. Os autores
testaram a expressão de CD204 em 50 casos de sarcoma histiocítico e compararam com a expressão desse marcador em
outros 19 casos de sarcomas não histiocíticos e 62 casos de neoplasias de células redondas. Houve positividade em 100%
dos sarcomas histiocíticos e nenhum outro sarcoma apresentou marcação para o CD204. Apenas 1/62 casos (5,3%) de
neoplasias de células redondas foi positivo para o marcador, sugerindo que o CD204 é um marcador imunohistoquímico
sensível e que pode ser usado em material parafinado.
Além da marcação imunohistoquímica, a expressão do CD204 foi recentemente avaliada em preparados citológicos por
teste de imunocitoquímica. Foram avaliados dez casos de sarcoma histiocítico canino e 45 casos de outros tumores. Todas
as amostras citológicas de sarcoma histiocítico apresentaram marcação positiva em mais de 50% das células, enquanto
outros tumores deram negativo para esse marcador, sugerindo que este pode ser um exame de triagem rápido e sensível
para o diagnóstico da doença em cães.
Em razão do caráter invasivo e do elevado potencial metastático dos sarcomas histiocíticos, é importante o estadiamento
dos pacientes acometidos por essa neoplasia mediante exames laboratoriais de imagem.
Os principais achados das radiografias torácicas em casos de sarcoma histiocítico com envolvimento pulmonar são a
presença de lesões nodulares e o envolvimento de linfonodos esternais, mediastinais ou traqueobrônquicos. A presença de
infiltrado difuso ou efusão pleural é menos frequente. Os sarcomas histiocíticos ósseos geralmente cursam com lesões
líticas, porém a presença de lesões proliferativas também pode ser vista, assim como o aumento de volume dos tecidos
moles adjacentes.
As alterações ultrassonográficas mais frequentes são hepatomegalia, esplenomegalia ou presença de nódulos ou massas
nesses órgãos. O envolvimento de outros órgãos da cavidade abdominal assim como a linfadenomegalia marcante também
são achados possíveis no exame ultrassonográfico desses pacientes.
A avaliação hematológica por intermédio de hemograma e perfil bioquímico sérico também é recomendada. Anemia não
regenerativa e trombocitopenias leves a moderadas são comumente detectadas em animais com sarcomas histiocíticos, o
que difere da anemia regenerativa grave e trombocitopenia marcante detectadas em cães com sarcoma histiocítico
hemofágico. O mielograma pode revelar o infiltrado neoplásico na medula óssea, principalmente em cães portadores de
pancitopenias. Alterações na função hepática e hipercalcemia podem ser detectadas em exames bioquímicos.
Autores descrevem a presença de hiperferritinemia em cães portadores de sarcoma histiocítico, porém destacam que esse
é um achado laboratorial comum em portadores de linfoma, alterações inflamatórias hepáticas e anemias hemolíticas.
Tratamento e prognóstico
A evolução clínica do sarcoma histiocítico disseminado costuma ser rápida e fatal. A forma localizada da doença, se
diagnosticada de forma precoce, possibilitando a intervenção cirúrgica e o tratamento quimioterápico adjuvante, pode ter
prognóstico mais favorável.
Os sarcomas histiocíticos de localização periarticular estão relacionados com melhor prognóstico quando comparados a
outras localizações da doença. Em estudo comparativo envolvendo 19 cães com sarcoma histiocítico periarticular e 31 cães
com sarcoma histiocítico em outras localizações, a média de sobrevida dos pacientes foi de 391 e 128 dias,
respectivamente. Quando avaliados em relação ao estadiamento da doença, pacientes com sarcoma histiocítico periarticular
que não apresentavam metástase a distância no momento do diagnóstico apresentaram tempo médio de sobrevida de 980
dias, enquanto os animais com metástase tiveram tempo médio de sobrevida de 253 dias. Em relação aos sarcomas
histiocítico intraoculares, a sobrevida de 14 pacientes avaliados após enucleação variou de 5 dias a 6 meses.
A utilização de terapia local (cirurgia e/ou radioterapia), associada à quimioterapia antineoplásica com lomustina (60 a 90
mg/m²) para o tratamento de sarcoma histiocítico na forma localizada, resultou em aumento da sobrevida em estudo
realizado com 16 cães. O intervalo livre de doença foi de 243 dias e o tempo médio de sobrevida, de 568 dias.
A eficácia da lomustina (60 a 90 mg/m²) no tratamento dos sarcomas histiocíticos foi avaliada em 59 cães (56 cães com
doença macroscópica e 3 cães com doença residual). Dos 56 animais com doença macroscópica, a taxa de resposta ao
protocolo quimioterápico foi de 46% (5 remissões completas e 21 remissões parciais) e o tempo médio de resposta foi de
85 dias. O tempo médio de sobrevida dos animais que obtiveram resposta inicial (completa ou parcial) foi de 172 dias e
dos animais que não apresentaram resposta (doença estável ou progressiva) foi de 60 dias. Os 3 cães que apresentavam
doença residual no início da quimioterapia apresentaram recidiva da doença 164, 231 e 250 dias após o início do
tratamento, sendo que um cão veio a óbito após 568 dias e 2 animais estavam vivos 433 e 884 dias após o diagnóstico
inicial.
A administração de vinorelbina em regime paliativo foi avaliada em nove cães com sarcoma histiocítico. Neste estudo,
foram observados quatro casos de doença estável (por um tempo médio de 61 dias), um caso de remissão completa (com
tempo livre de doença e sobrevida de 162 e 227 dias, respectivamente), um caso de remissão parcial (com tempo livre de
doença e sobrevida de 771 e 1.264 dias, respectivamente) e três casos de doença progressiva.
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Outros quimioterápicos, como a doxorrubicina e o paclitaxel, foram avaliados de forma isolada ou em um pequeno
número de animais, não existindo até o momento estudos em larga escala publicados sobre a eficácia desses fármacos no
tratamento do sarcoma histiocítico em cães.
Após a observação de que os bisfosfonatos apresentam efeitos deletérios sobre a viabilidade de macrófagos, um estudo
foi realizado avaliando a eficácia da combinação dos agentes quimioterápicos com os bisfosfonatos no tratamento in vitro
de células de linhagem de sarcomas histiocíticos caninos. Três linhagens celulares de sarcomas histiocíticos foram
incubadas com diversos agentes quimioterápicos isolados (doxorrubicina, clorambucila, vincristina, carboplatina,
lomustina) e também de forma isolada com alguns bisfosfonatos (clodronato, zoledronato, pamidronato, alendronato,
etidronato). Após esse procedimento, as mesmas linhagens celulares foram incubadas com todas as combinações possíveis
de quimioterápico e bisfosfonatos. Foi observada diminuição na viabilidade das células tumorais nas combinações de
vincristina e clodronato, doxorrubicina e zoledronato, doxorrubicina e pamidronato e doxorrubicina e alendronato. As
linhagens celulares tratadas com vincristina e clodronato e doxorrubicina com zoledronato apresentaram um aumento na
porcentagem de apoptose. Além desses efeitos sobre a viabilidade das células, o estudo demonstrou que a combinação de
vincristina e clodronato acarreta um bloqueio do ciclo celular das células neoplásicas de sarcomas histiocíticos caninos in
vitro e que a administração de zoledronato com a doxorrubicina aumenta a captação da doxorrubicina pelas células
neoplásicas testadas, aumentando o efeito antineoplásico desse fármaco. Os mecanismos envolvidos em todos esses
processos ainda não estão totalmente elucidados e os autores sugerem mais estudos sobre a utilização dessa combinação de
terapias no tratamento do sarcoma histiocítico canino.
Sarcoma histiocítico hemofágico
Incidência
O sarcoma histiocítico hemofágico é atualmente o único distúrbio histiocítico descrito em cães que se origina de
macrófagos, precisamente aqueles localizados na polpa vermelha esplênica e na medula óssea. Dados epidemiológicos de
estudo com 17 casos de sarcoma histiocítico hemofágico citam as raças Bernese Mountain Dog (6 casos), Golden Retriever
(4 casos), Rottweiler (3 casos) e Labrador Retriever (2 casos) como mais predispostas. A idade dos animais acometidos
nesse trabalho variou entre 2,5 e 13 anos e não houve predisposição sexual.
Comportamento natural e diagnóstico
Cães com sarcoma histiocítico hemofágico apresentam uma síndrome clínica diferente dos animais portadores de sarcoma
histiocítico de células dendríticas, sendo esta caracterizada por anemia hemolítica moderada a grave em razão da
eritrofagocitose pelas células neoplásicas e da trombocitopenia de consumo.
A presença de anemia hemolítica associada à trombocitopenia pode inicialmente confundir o diagnóstico com síndrome
de Evans, porém os testes de detecção de anticorpos antieritrocitários (Coombs) são negativos. Os cães portadores de
sarcoma histiocítico hemofágico geralmente apresentam moderada hiperbilirrubinemia, sem icterícia, nas apresentações
iniciais da doença. Outros achados laboratoriais importantes incluem hipoalbuminemia e hipocolesterolemia, provavelmente
secundários à produção de citocinas inflamatórias, como IL6 e TNFα, que diminuem a síntese hepática de albumina e
colesterol. Além dos achados descritos, é comum a ocorrência de alterações hemostáticas, como prolongamento do tempo
de tromboplastina parcial (TTP).
Os animais geralmente apresentam esplenomegalia difusa, sem a presença de grandes nódulos visíveis em baço e nos
sítios metastáticos, como pulmão e fígado. A avaliação citológica dos aspirados de baço e medula óssea de animais com
sarcoma histiocítico hemofágico pode revelar desde histiócitos bem diferenciados (principalmente na medula óssea) até
células com características neoplásicas marcantes, encontradas principalmente em baço. Mesmo nos casos em que as
células se apresentem bem diferenciadas, o comportamento da doença é agressivo, com invasão subsequente de pulmão e
fígado.
O exame histopatológico revela a presença de infiltrado difuso de histiócitos na polpa vermelha esplênica, com marcada
eritrofagocitose, acompanhados de focos de hematopoese extramedular, trombos e infarto. Nos casos metastáticos, há
presença de eritrofagocitose na vasculatura pulmonar, nos sinusoides hepáticos e na medula óssea. A formação de trombos
também é um evento comum em fígado e pulmão. O envolvimento dos linfonodos ocorre com menor frequência.
A identificação dos macrófagos mediante técnica imunohistoquímica pode variar de acordo com o tecido envolvido.
Macrófagos expressam CD11b/CD18 (células de Kupffer, micróglia, células tipo A sinovial), porém macrófagos de sítios
hematopoéticos, como os que dão origem ao sarcoma histiocítico hemofágico, expressam moléculas de CD11d/CD18,
ambos marcadores disponíveis para serem usados em tecidos fixados em formalina. A expressão de CD1a, frequente nos
distúrbios histiocíticos de células dendríticas apresentadoras de antígenos, normalmente é fraca ou ausente nos macrófagos
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que dão origem ao sarcoma hemofágico, uma vez que a principal função dos macrófagos é a fagocitose e não a
apresentação de antígeno.
Tratamento e prognóstico
Tratamentos efetivos para o sarcoma histiocítico hemofágico ainda não foram estabelecidos e atualmente utilizamse os
mesmos fármacos adotados para a variante de células dentríticas. O sarcoma histiocítico hemofágico está relacionado com
o pior prognóstico de todos os distúrbios histiocíticos, com tempo de sobrevida de 1 a 2 meses. Os fatores que contribuem
para o pior prognóstico incluem a grave anemia e o desenvolvimento de coagulopatias.
Histiocitoma fibroso maligno
O termo histiocitoma fibroso maligno referese a um grupo de tumores com características histológicas que se assemelham
tanto a histiócitos como a fibroblastos. O uso de técnicas de imunohistoquímica permitiu delinear a linhagem do tumor. A
positividade para vimentina, desmina e S100 e a ausência de marcação para CD18 e CD11 permitiram diferenciálo dos
distúrbios histiocíticos descritos. Atualmente, o histiocitoma fibroso maligno não é considerado um distúrbio histiocítico, e
sim um sarcoma de tecidos moles.
Nódulos fibro-histiocitários esplênicos
O termo nódulos fibrohistiocitários esplênicos foi introduzido em 1998 com o intuito de fornecer informações para os
clínicos e patologistas a respeito de um complexo de alterações esplênicas de tipo indeterminado. Infelizmente, o termo
abrange diversas doenças com prognósticos distintos, desde processos reacionais até neoplasias mais agressivas,
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