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ANTECEDENTES

: ERK5 (cinasa regulada por señales extracelulares 5) es un factor de transcripción de doble cinasa que contiene un dominio cinasa N-terminal y un dominio de activación transcripcional C-terminal. Se han desarrollado y probado muchos inhibidores de la cinasa ERK5 para tratar el cáncer y las enfermedades inflamatorias. Sin embargo, datos recientes han planteado preguntas sobre el papel de la actividad catalítica de ERK5 en la proliferación y la inflamación. Nuestro objetivo fue investigar cómo ERK5 reprograma las células mieloides al fenotipo senescente proinflamatorio, lo que posteriormente conduce a la aterosclerosis.

MÉTODOS: Se generó un modelo de ratón ERK5 S496A (imitación de desfosforilación) KI (inserción) utilizando CRISPR/Cas9 (repeticiones palindrómicas cortas espaciadas regularmente agrupadas/asociadas a repeticiones palindrómicas cortas espaciadas regularmente agrupadas 9), y la aterosclerosis se caracterizó por la inducción de hipercolesterolemia. El fenotipado de la placa en ratones homocigotos ERK5 S496A KI y WT (tipo salvaje) se estudió utilizando citometría de masas de imágenes. Se aislaron macrófagos derivados de la médula ósea de ratones hipercolesterolémicos y se caracterizaron utilizando secuenciación de ARN y enfoques funcionales in vitro, incluyendo ensayos de senescencia, especies reactivas de oxígeno mitocondriales e inflamación, así como por análisis de flujo extracelular metabólico.

RESULTADOS: Mostramos que la aterosclerosis se inhibió en ratones ERK5 S496A KI. Además, la fosforilación de ERK5 S496 media tanto el fenotipo secretor asociado a la senescencia como la pluripotencia asociada a la senescencia mediante la regulación positiva de AHR (receptor de hidrocarburos arílicos) en macrófagos derivados de placa y médula ósea aislados de ratones hipercolesterolémicos. También descubrimos que la fosforilación de ERK5 S496 podría inducir la SUMOilación de NRF2 (factor 2 relacionado con NFE2) en un nuevo sitio K518 para inhibir la actividad transcripcional de NRF2 sin alterar la actividad catalítica de ERK5 y media el fenotipo secretor asociado a la senescencia inducido por LDL (lipoproteína de baja densidad) oxidada. Los inhibidores específicos de la quinasa ERK5 (AX15836 y XMD8-92) también inhibieron la fosforilación de ERK5 S496, lo que sugiere la participación de la fosforilación de ERK5 S496 en los efectos antiinflamatorios de estos inhibidores de la quinasa ERK5.

CONCLUSIONES: Descubrimos un mecanismo novedoso mediante el cual el eje ERK5-NRF2 del macrófago desarrolla un fenotipo secretor/de pluripotencia único asociado a la senescencia al regular positivamente el AHR para generar aterogénesis. El hallazgo del fenotipo de pluripotencia asociado a la senescencia proporciona una explicación molecular para resolver la paradoja de la senescencia en la placa proliferativa al permitir que las células mieloides escapen de la detención del ciclo celular inducida por la senescencia durante la formación de la aterosclerosis.

PMID: 37264926 | DOI:10.1161/CIRCRESAHA.122.322017

17:26

Artículos de PubMed sobre: Cardio-Oncología

Inflamación Vascular, Cáncer y Enfermedades Cardiovasculares

Curr Oncol Rep. 1 de junio de 2023. doi: 10.1007/s11912-023-01426-0. En línea antes de la impresión. RESUMEN

OBJETIVO

DE LA REVISIÓN: El cáncer y las enfermedades cardiovasculares se encuentran entre las principales causas de morbilidad y mortalidad en los EE. UU. El cáncer y las enfermedades cardiovasculares tienen bases inflamatorias que se han asociado tanto con el desarrollo como con la progresión de estas enfermedades.

HALLAZGOS RECIENTES: Se ha descubierto que la señalización inflamatoria es un evento crítico tanto en la formación como en la progresión de las enfermedades cardiovasculares y el cáncer. Además, muchos agentes quimioterapéuticos potencian la inflamación, exacerbando las enfermedades cardiovasculares existentes o provocando su aparición. Los mecanismos exactos de estas interacciones aún no se comprenden del todo. El entorno proinflamatorio observado tanto en el cáncer como en las enfermedades cardiovasculares probablemente juega un papel importante en el desarrollo y la potenciación de ambas afecciones. Una evaluación más exhaustiva de esta relación será fundamental para el desarrollo de nuevas modalidades diagnósticas y terapéuticas.

PMID: 37261651 | DOI: 10.1007/s11912-023-01426-0

17:26

Artículos de PubMed sobre: Cardio-Oncología

Linfoma de zona gris mediastínica en una mujer embarazada que presenta taponamiento cardíaco

Cardiooncology . 31 de mayo de 2023;9(1):27. doi: 10.1186/s40959-023-00173-2. RESUMEN

ANTECEDENTES

: El linfoma de zona gris mediastínica es una neoplasia de células B rara recientemente reconocida, que presenta desafíos en el diagnóstico y el tratamiento.

PRESENTACIÓN DEL CASO: En el presente estudio, nuestro objetivo fue informar sobre una mujer embarazada de 25 años a las 25 semanas de gestación que presentó tos crónica y disnea progresiva, hipotensión, taquicardia y taquipnea. En la ecocardiografía transtorácica se observó un gran derrame pericárdico circunferencial con efecto compresivo sobre la aurícula derecha y el ventrículo derecho y una gran masa extracardíaca con presión externa sobre las estructuras mediastínicas. Se realizó una pericardiocentesis de urgencia con diagnóstico de taponamiento cardíaco. La resonancia magnética cardíaca (RMC) reveló una gran masa mediastínica anterior heterogénea, y el estudio histopatológico e inmunohistoquímico de la biopsia de la masa reveló un linfoma de zona gris con expresión positiva de CD3, CD20, CD30, CD45 y PAX5, y negativa de CD15. Se administraron tres ciclos de quimioterapia con el régimen CHOP, con una respuesta aceptable, cada tres semanas antes del parto. Se realizó una cesárea a las 37 semanas sin complicaciones para la paciente ni el feto, y la quimioterapia se iniciará tres semanas después del parto.

CONCLUSIÓN: El taponamiento cardíaco, como urgencia, se presentó en esta paciente embarazada debido a un derrame pericárdico maligno y compresión de la masa mediastínica. El diagnóstico preciso y las intervenciones oportunas propiciaron una mejoría significativa y un parto exitoso.

PMID: 37259152 | PMC: PMC10230740 | DOI: 10.1186/s40959-023-00173-2

17:26

Artículos de PubMed sobre: Cardio-Oncología

Gefitinib aumenta la incidencia de prolongación del QT en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas

Int Heart J. 2023;64(3):365-373. doi: 10.1536/ihj.22-583.

RESUMEN

Gefitinib (GEF) puede aumentar el riesgo de prolongación del QT corregido (QTc). Nuestro objetivo fue evaluar si gefitinib aumenta el riesgo de prolongación del intervalo QT corregido (QTc) y analizar los factores de riesgo asociados. Se evaluaron un total de 122 casos de cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) avanzado con mutación del EGFR que recibieron terapia con gefitinib desde enero de 2015 hasta diciembre de 2020. Se obtuvieron los resultados de al menos dos electrocardiogramas de 12 derivaciones en reposo antes y después del tratamiento con gefitinib. Se utilizaron las fórmulas de Bazett y Fridericia para calcular el intervalo QTc, y se evaluaron los cambios en los valores del intervalo QTc antes y después del tratamiento. Se analizó la correlación entre gefitinib y la prolongación del intervalo QTc y los factores de riesgo relacionados. Después de la terapia dirigida con gefitinib, 23 pacientes (18,9 %) tuvieron un intervalo QTc prolongado, que aumentó de una media de 446 ± 25 ms al inicio a 478 ± 18 ms (P < 0,001). Tres de los pacientes cumplieron los criterios para la prolongación del QTc de grado 3 en el término común V5.0 para eventos adversos clínicos. El análisis univariado mostró que la edad (ORR, 1,054; intervalo de confianza del 95% [IC], 1,003-1,107; P = 0,038), antecedentes de hipertensión (ORR, 3,409; IC del 95%, 1,334-8,713; P = 0,01), antecedentes de medicación con bloqueadores de los canales de calcio (ORR, 0,259; IC del 95%, 0,094-0,712; P = 0,009), antecedentes de cirugía de cáncer de pulmón (ORR, 0,231; IC del 95%, 0,064-0,829; P = 0,025) y el intervalo QT basal (ORR, 0,978; IC del 95%, 0,964-0,993; P = 0,004) fueron predictores importantes de la prolongación del intervalo QTc en pacientes tratados con gefitinib. Los resultados del análisis multivariado mostraron que los antecedentes de cirugía por cáncer de pulmón y el intervalo QT basal fueron factores importantes que afectaron la prolongación del intervalo QTc en pacientes tratados con gefitinib. El gefitinib aumenta el riesgo de prolongación del QTc en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico, lo que puede ser más pronunciado en pacientes de edad avanzada, con hipertensión, que reciben terapia con bloqueadores de los canales de calcio, que se han sometido a cirugía por cáncer de pulmón y que presentan un intervalo QT prolongado al inicio del tratamiento.

PMID: 37258113 | DOI: 10.1536/ihj.22-583

17:26

Artículos de PubMed sobre: Cardio-Oncología

Pronóstico de la miocarditis inducida por inhibidores de puntos de control inmunitarios: una serie de casos

J Immunother Cancer. 2023 mayo;11(5):e004792. doi: 10.1136/jitc-2022-004792. RESUMEN

ANTECEDENTES

: Los inhibidores de puntos de control inmunitarios (ICI) han transformado el tratamiento del cáncer en la última década. Junto con esta mejora terapéutica, ha surgido una nueva variedad de efectos secundarios, llamados eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario (irAE), que potencialmente afectan a cualquier órgano. Entre estos irAE, la miocarditis es rara pero potencialmente mortal.

MÉTODOS: Realizamos un estudio retrospectivo transversal multicéntrico con el objetivo de caracterizar mejor la miocarditis relacionada con ICI. El diagnóstico de miocarditis se basó en la declaración de consenso reciente de la Sociedad Internacional de Cardio-Oncología.

RESULTADOS: Se identificaron veintinueve pacientes, de seis centros de referencia diferentes. La mayoría de los pacientes (55%) fueron tratados con anti-PD-1, en lugar de la combinación con ICI (35%) o anti-PD-L1 (10%). La ecocardiografía transtorácica fue anormal en el 52% de ellos, y la resonancia magnética cardíaca mostró características anormales en 14/24 pacientes (58%). Once pacientes (38%) fueron clasificados como graves. En comparación con otros pacientes, tenían con mayor frecuencia enfermedad autoinmune sistémica preexistente (45% vs 6%, p=0,018), nivel de troponina más alto al ingreso (42 veces el límite superior vs 3,55 veces, p=0,001), y exhibieron autoanticuerpos contra el receptor de acetilcolina (p=0,001). Siete pacientes (24%) tuvieron muerte relacionada con miocarditis, y ocho pacientes más murieron por progresión del cáncer durante el seguimiento. Veintiocho pacientes recibieron glucocorticoides, 10 se sometieron a plasmaféresis, 8 recibieron inmunoglobulinas intravenosas y 5 otros inmunosupresores. Se realizó una nueva administración de inhibidores de puntos de control inmunitario (ICI) en seis pacientes, con solo una recaída de miocarditis.

DISCUSIÓN: El manejo de la miocarditis relacionada con los ICI puede ser complejo y requiere un enfoque multidisciplinario. En este documento se describen características pronósticas que pueden ayudar a permitir la nueva administración de ICI en algunos pacientes con presentación latente, tras una evaluación precisa del balance beneficio-riesgo.

PMID: 37258037 | DOI: 10.1136/jitc-2022-004792

17:26

Artículos de PubMed sobre: Cardio-Oncología

Morbilidad y mortalidad de pacientes con neuropatía diabética tratados con ácido alfa-lipoico orientado patogénicamente versus farmacoterapias sintomáticas - un análisis de base de datos nacional de Hungría

Diabetes Res Clin Pract. 29 de mayo de 2023:110734. doi: 10.1016/j.diabres.2023.110734. En línea antes de la impresión. RESUMEN

OBJETIVOS

: La neuropatía diabética se asocia con un mayor riesgo de morbilidad y mortalidad por todas las causas. No está claro si estos resultados difieren en pacientes con neuropatía diabética tratados con farmacoterapias orientadas patogénicamente versus farmacoterapias sintomáticas.

MÉTODOS: Realizamos un análisis retrospectivo (2009-2019) de la base de datos de pacientes tratados con ácido alfa-lipoico (ALA) orientado patogénicamente o farmacoterapias sintomáticas para la neuropatía diabética. Investigamos los resultados clínicos en pacientes emparejados por puntuación de propensión en Hungría. Se evaluaron los cambios en los cocientes de riesgo y las tasas de eventos anualizadas y se realizaron análisis de sensibilidad.

RESULTADOS: Los cocientes de riesgo favorecieron el tratamiento con ALA frente a las farmacoterapias sintomáticas con respecto al infarto agudo de miocardio (HR 0,73, IC del 95%: 0,60-0,89, p = 0,0016), accidente cerebrovascular (HR 0,71, IC del 95%: 0,62-0,82, p<0,0001),<0,0001),<0,0001),

CONCLUSIONES: Este análisis retrospectivo de la base de datos reveló una menor incidencia de morbilidad cardiovascular y cerebrovascular, eventos de cáncer y mortalidad por todas las causas en pacientes con neuropatía diabética tratados con ALA orientado patogénicamente frente a farmacoterapias sintomáticas. Este resultado generador de hipótesis requiere más investigaciones.

PMID: 37257759 | DOI: 10.1016/j.diabres.2023.110734

17:26

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Artículos de PubMed sobre: Péptidos natriuréticos en cardiooncología

, Cardio-Oncology

Anatol J Cardiol. 2023 Jun;27(6):298. doi: 10.14744/AnatolJCardiol.2023.6.

SIN RESUMEN

PMID: 37257014 | DOI: 10.14744/AnatolJCardiol.2023.6

17:26

Artículos de PubMed sobre: Cardio-Oncología

La inhibición de AKR1B1 mediante NARI-29, un análogo de Epalrestat, alivia la cardiotoxicidad inducida por doxorrubicina a través de la modulación del eje calcio/CaMKII/MuRF-1

Chem Biol Interact. 29 de mayo de 2023;381:110566. doi: 10.1016/j.cbi.2023.110566. En línea antes de la impresión.

RESUMEN

El uso clínico de la doxorrubicina (Dox) se ve restringido debido a su reducción de carbonilo a doxorubicinol (Doxol), lo que implica resistencia y cardiotoxicidad. Por lo tanto, en el presente estudio hemos evaluado el efecto cardioprotector del inhibidor de AKR1B1 (o aldosa reductasa, AR) NARI-29 (análogo de epalrestat (EPS)) y su efecto en el eje calcio/CaMKII/MuRF1 modulado por Dox. Inicialmente, la supervivencia de pacientes con cáncer de mama asociada con la expresión de AKR1B1 se calculó utilizando el método de Kaplan-Meier (KM-plotter). Además, se utilizaron líneas celulares de cáncer de mama, cardiomioblastos (H9c2) y macrófagos (RAW 264.7) para establecer el efecto combinado in vitro de NARI-29 y Dox. Para desarrollar el modelo de cardiotoxicidad, se administró Dox a ratones a una dosis de 2,5 mg/kg (ip) cada dos semanas. El efecto de la inhibición de AKR1B1 mediante NARI-29 sobre los cambios funcionales moleculares y cardíacos se midió utilizando ecocardiografía, imagen de fluorescencia, ELISA, inmunoblotting, citometría de flujo, cromatografía líquida de alta resolución con detección de fluorescencia (HPLC-FD) y métodos de matriz de microesferas de citocinas. Los datos bioinformáticos sugirieron que una alta expresión de AKR1B1 se asocia con una supervivencia significativamente baja de pacientes con cáncer de mama sometidos a quimioterapia; por lo tanto, podría ser una diana para la quimiosensibilización y la quimioprevención. Además, estudios in vitro demostraron que la inhibición de AKR1B1 con NARI-29 aumentó la acumulación y sensibilizó a la doxorrubicina (Dox) en líneas celulares de cáncer de mama. Sin embargo, el tratamiento con NARI-29 atenuó la toxicidad inducida por Dox en cardiomiocitos y disminuyó la secreción de citocinas inflamatorias de células RAW 264.7. Estudios in vivo revelaron que NARI-29 (25 y 50 mg/kg) previno las alteraciones funcionales, histológicas, bioquímicas y moleculares inducidas por el tratamiento con Dox. Asimismo, demostramos que NARI-29 previno la reducción de carbonilo de Dox a Doxol en el corazón de ratón, lo que redujo la sobrecarga de calcio, previno la fosforilación de CaMKII y redujo la expresión de MuRF1 para proteger contra el daño cardíaco y la apoptosis. Por lo tanto, en conclusión, el inhibidor de AKR1B1, NARI-29, podría utilizarse como agente terapéutico adyuvante con Dox para prevenir la cardiotoxicidad y potenciar la actividad anticancerígena contra el cáncer de mama.

PMID: 37257577 | DOI: 10.1016/j.cbi.2023.110566